Leucemia Aguda

Las leucemias agudas son enfermedades neoplásicas malignas que surgen de la línea celular linfoide o mieloide . La leucemia linfoblástica aguda ( LLA ) es la neoplasia maligna infantil más común , mientras que la leucemia mieloide aguda ( LMA ) afecta principalmente a los adultos. La causa subyacente de la leucemia aguda rara vez es identificable, pero los factores de riesgo incluyen quimioterapia y radioterapia previas , y síndromes hereditarios como el síndrome de Down . LMAtambién se asocia con trastornos hematológicos preexistentes (p. ej., trastorno mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos ). Las leucemias agudas se caracterizan por la proliferación de glóbulos blancos (blastos) inmaduros y no funcionales en la médula ósea , lo que altera la hematopoyesis normal .

Esto conduce a pancitopenia , que se manifiesta con síntomas y signos de anemia (disminución de glóbulos rojos ), trastornos de la coagulación (disminución de plaquetas ) e inmunodepresión (disminución de glóbulos blancos maduros y completamente funcionales ). Pacientes con leucemia aguda, especialmente aquellos con AML , pueden desarrollar recuentos de glóbulos blancos extremadamente altos , lo que aumenta el riesgo de leucostasis y coagulación intravascular diseminada ( CID ). Las células leucémicas también pueden infiltrarse en órganos extramedulares, lo que produce hepatoesplenomegalia , insuficiencia renal, leucemia meníngea y, con menor frecuencia, afectación de la piel y/o los testí***** . Los primeros pasos de diagnóstico incluyen un hemograma completo y un frotis de sangre periférica para determinar el recuento de leucocitos del paciente y evaluar la presencia de blastos.

La aspiración y la biopsia de médula ósea generalmente se utilizan para confirmar el diagnóstico, y el análisis citogenético y la inmunofenotipificación posteriores se utilizan para identificar subtipos y mutaciones específicas. La base del tratamiento es un régimen de quimioterapia que consta de ciclos de dosis altas (inducción) y dosis bajas (consolidación y mantenimiento). Es posible que estén indicadas medidas adicionales, como el alotrasplante de células madre , en pacientes con factores de mal pronóstico (p. ej., citogenética desfavorable) o si la quimioterapia inicial fracasa.

Incidencia máxima : 2 a 5 años
Enfermedad maligna más común en niños
Aproximadamente el 80% de las leucemias agudas durante la infancia son linfoblásticas .
♂ > ♀

Incidencia máxima : 65 años
El 80% de las leucemias agudas durante la edad adulta son mielógenas .
Los datos epidemiológicos se refieren a EE. UU., a menos que se especifique lo contrario.

No hay causa identificable ni factores de riesgo en la mayoría de los casos.
Daño previo de la médula ósea debido a quimioterapia alquilante o radiación ionizante (Más comúnmente asociado con LMA que con LLA)
La leucemia / linfoma de células T en adultos está relacionada con la infección por HTLV .
Factores genéticos o cromosómicos.
Síndrome de Down :el riesgo de LLA es, al igual que el de la LMA , entre 10 y 20 veces mayor en pacientes con síndrome de Down en comparación con la población general.
Neurofibromatosis tipo 1
Ataxia telangiectasia

No hay causa identificable ni factores de riesgo en la mayoría de los casos.
Trastorno hematopoyético preexistente (causa identificable más común) (Algunos trastornos hematopoyéticos pueden progresar a AML , aunque este proceso puede tardar meses o incluso años.)
Factores ambientales
Factores genéticos o cromosómicos.

Síndromes mielodisplásicos
Anemia aplásica
Trastornos mieloproliferativos (p. ej., osteomielofibrosis, leucemia mieloide crónica (LMC )

Quimioterapia alquilante
Radiación ionizante
exposición al benceno
Tabaco

Síndrome de Down : el riesgo de LMA es, al igual que el de LLA, entre 10 y 20 veces mayor en pacientes con síndrome de Down en comparación con la población general.
Anemia de fanconi

---Clasificación histórica franco-estadounidense-británica (FAB) de ALL
---La Clasificación actual de la OMS (2016) clasifica la LLA en subtipos de leucemia / linfoma linfoblástico precursor según factores morfológicos y genéticos (La leucemia linfoblástica precursora abarca los subtipos L1 y L2 de la clasificación histórica FAB. L3 ( linfoma de Burkitt ) ahora se clasifica como linfoma de células B maduras).
---Clasificación inmunofenotípica de la LLA : basada en el origen ( células B o T ) y la madurez de lascélulas leucémicas .

L1 LLA con células pequeñas (20-30%)
L2 LLA con células grandes heterogéneas (70%)
L3 LLA con células grandes, es decir, linfoma de Burkitt (1 a 2%)

Clasifica la LLA en subtipos de leucemia / linfoma linfoblástico precursor según factores morfológicos y genéticos.
Leucemia linfoblástica B con anomalías genéticas recurrentes
LLA con BCR-ABL
LLA con t(v;11q23)
LLA con t(1;19)(q23;p13.3)
LLA con t(12 ; 21)(p13 ; q22)
Hiperdiploide > 50
Hipodiploide
t(5;14)(q31;q32)
Leucemia linfoblástica B , no especificada de otra manera
Leucemia / linfoma linfoblástico T precursor

Basada en el origen ( células B o T ) y la madurez de las células leucémicas.
LLA de células B (~ 80–85 % de los casos)
Temprano (pro-B) LLA
Común LLA
Precursor B-LLA
LLA de células B maduras (también conocida como leucemia de Burkitt ) (Linfoma de Burkitt con afectación secundaria de la médula o la sangre periférica)
LLA de células T (aproximadamente 15 a 20 % de los casos)
LLA tempranos (pro-T)
Intermedio-T LLA
LLA de células T maduras

La clasificación franco-estadounidense-británica (FAB) distingue entre ocho subtipos de AML , según el aspecto histopatológico de las células.
La clasificación de la OMS se basa en varios factores (p. ej., presencia de anomalías genéticas o asociaciones con quimioterapia /radiación previa).

M0 Leucemia mieloblástica aguda sin maduración
M1 Leucemia mieloblástica aguda con maduración mínima de granulocitos
M2 Leucemia mieloblástica aguda con maduración de granulocitos
M3 Leucemia promielocítica aguda (LPA)
M4 Leucemia mielomonocítica aguda
M5 Leucemia monocítica aguda
M6 Leucemia eritroide aguda
M7 Leucemia megacarioblástica aguda

Se basa en varios factores (p. ej., presencia de anomalías genéticas o asociaciones con quimioterapia /radiación previa).
AML con anomalías genéticas recurrentes (p. ej., translocaciones)
AML con cambios relacionados con mielodisplasia
AML relacionada con la terapia
AML no especificada de otra manera
Sarcoma mieloide
Leucemia mieloide asociada al síndrome de Down

Mutaciones somáticas adquiridas ( translocaciones cromosómicas y otras anomalías genéticas) en precursores hematopoyéticos tempranos (Las mutaciones dan como resultado la activación o inactivación de genes (p. ej., cromosoma Filadelfia , t(15;17)) que afectan la proliferación y maduración de las células de la médula ósea .) → proliferación clonal de una línea de células madre linfoides o mieloides y detención de la diferenciación y maduración celular en las primeras etapas de la hematopoyesis→ proliferación rápida de blastos anormales y disfuncionales (con vías de apoptosis alteradas ) → acumulación de glóbulos blancos leucémicos en la médula ósea → alteración de la hematopoyesis normal → Leucopenia ( ↑ riesgo de infecciones ) , trombocitopenia ( ↑ sangrado )y anemia
Los blastos inmaduros ingresan al torrente sanguíneo → infiltración de otros órganos (particularmente el SNC , los testí***** , el hígado y la piel )

Las características clínicas están relacionadas con insuficiencia de la médula ósea , infiltración de órganos por células leucémicas o una combinación de ambas.

Inicio repentino de los síntomas y progresión rápida (días a semanas) (Algunos pacientes informan haber tenido síntomas inespecíficos ( fatiga ) durante unos meses antes de la presentación.)
Anemia: fatiga, palidez , debilidad
Trombocitopenia : epistaxis , encías sangrantes , petequias , púrpura
Leucocitos inmaduros : infecciones frecuentes , fiebre
Hepatoesplenomegalia (causada por infiltración leucémica ) (La hepatoesplenomegalia es más común en ALL que en AML , y ocurre en > 60% de las personas con ALL y aprox. 10% de las personas con AML . En la AML , puede sugerir la presencia de un trastorno mieloproliferativo previo.)
Las emergencias oncológicas pueden ser el primer signo de leucemia ; por ejemplo, un paciente anciano que presenta priapismo o CID puede tener leucostasis (más común en la LMA que en la LLA )
¡ La fiebre en un paciente con leucemia aguda siempre debe tratarse como un signo de infección hasta que se demuestre lo contrario!

Fiebre , sudores nocturnos, pérdida de peso inexplicable. (Tenga en cuenta que la fiebre como síntoma constitucional en ausencia de infección es típica de LLA, pero no de LMA.)
Linfadenopatía indolora
Dolor de huesos (que se presenta como cojera o negativa a soportar peso en los niños)
Obstrucción de las vías respiratorias ( estridor , dificultad para respirar) debido a infiltración mediastínica o tímica (principalmente en la LLA de células T )
Características del síndrome de vena cava superior
Leucemia meníngea (o meningitis leucémica) → dolor de cabeza, rigidez del cuello,en el campo visual u otros síntomas del SNC ) (Los linfocitos inmaduros invaden las meninges y pueden causar una enfermedad similar a la meningitis con síntomas neurológicos complejos.)
Agrandamiento testicular (hallazgo raro)
La fiebre y la linfadenopatía son poco comunes en la AML , ¡pero pueden ser los primeros signos comunes en ALL !

Remember metastasis for ALL by thinking of the following: ALL metaStaSizeS

Leucemia cutis (o sarcoma mieloide): cutáneas de color gris azuladoLeukemia cutis
Hiperplasia gingival ( LMA subtipo M4 y M5) (Causada por mieloblastos que se infiltran en la mucosa.)
Signos de afectación del SNC , p. ej., dolor de cabeza , cambios en el campo visual (poco común)

Evaluación inicial
Sospechar leucemia aguda en pacientes con características clínicas o de laboratorio sugestivas. (Si es posible, realice la evaluación morfológica mediante aspiración y biopsia de médula ósea . Si no está disponible, también se puede realizar mediante un frotis de sangre periférica .)
Confirmar el diagnóstico con una valoración morfológica.
Estudios de diagnóstico adicionales : Se deben obtener inmunofenotipo , citogenética y pruebas genéticas moleculares para identificar el subtipo de leucemia aguda .
Para elegir la mejor estrategia de tratamiento, la evaluación morfológica, el inmunofenotipo y los estudios genéticos deben ser lo más completos posible.

Estudios de laboratorio de rutina.
Los hallazgos de los estudios de laboratorio iniciales suelen ser inespecíficos, pero pueden ayudar a identificar complicaciones agudas potencialmente mortales .
Hemograma completo y frotis de sangre periférica.
Leucocitos : el recuento de glóbulos blancos ( WBC ) puede ser elevado , normal o bajo y no es un marcador de diagnóstico confiable . (Aunque el recuento de leucocitos puede ser normal o incluso elevado en pacientes con leucemia aguda , los leucocitos serán inmaduros y no funcionales. En algunos pacientes, los niveles de sólo ciertos tipos de glóbulos blancos estarán elevados; por ejemplo, puede haber hipereosinofilia antes del diagnóstico de LLA .)

Plaquetas : típicamente trombocitopenia de leve a grave. (Incluso en la trombocitopenia leve, pueden estar presentes varias anomalías plaquetarias diferentes (p. ej., tamaño y forma anormales en el frotis), que pueden afectar su función. Esto puede resultar en un deterioro de la agregación y la adherencia)
Hemoglobina : típicamente anemia.
Frotis de sangre periférica : presencia de blastos ( leucocitos inmaduros )
Química hepática y pruebas de función renal : pueden ser anormales (p. ej., secundarias a infiltración de la enfermedad)
Panel metabólico completo y otros estudios metabólicos.
A menudo anormal debido al aumento de la lisis celular
Los hallazgos comunes incluyen trastornos de:
Sodio : hiponatremia (Secundario a síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética o defectos tubulares inducidos por leucemia , que resultan en pérdida renal de sal)
O hipernatremia (Secundaria a diabetes insípida central o diuresis osmótica inducida por urea)

Potasio :hipopotasemia (Secundario a kaliuresis en AML)
O hiperpotasemia (Puede ser secundario a insuficiencia renal o facticio en pacientes con hiperleucocitosis)
Calcio :hipocalcemia (Secundaria a hiperfosfatemia en pacientes con alta carga celular leucémica)
O hipercalcemia (Es probable que muchos factores contribuyan a la hipercalcemia . Algunos pacientes pueden producir una proteína ectópica similar a la paratiroidea .)
Fosfato :hipofosfatemia (Secundario a una alta absorción de fosfato por las células leucémicas .)
O hiperfosfatemia (Secundario al aumento del recambio celular y a la infiltración leucémica en los riñones , que afecta la función renal.)
↑ LDH
↑ Ácido úrico
Estudios de coagulación :Puede haber coagulopatía leve. Los estudios también pueden ayudar a identificar características de la CID .

Las características histopatológicas deben evaluarse mediante aspiración y biopsia de médula ósea . Si no está disponible, un frotis de sangre periférica puede ser suficiente.

Blastos (en médula ósea o sangre periférica):
> 20% linfoblastos
Acute lymphoblastic leukemia
Morfología celular
Blastos de tamaño pequeño a intermedio
Blastos con núcleos grandes e irregulares (alta relación núcleo-citoplasma )
Nucléolos discretos
Gránulos gruesos
Sin varillas de Auer

Blastos (en médula ósea o sangre periférica)
> 20% mieloblastos
Presencia de anomalías genéticas recurrentes, independientemente del porcentaje de blastos.
LMA: t(8;21), inv(16) o t(16;16)
LPA (promielocitica): t(15 ;17)
Morfología celular
Blastos grandes ( de 2 a 4 veces el tamaño de un eritrocito )
Blastos con núcleos redondos o en forma de riñón que contienen más citoplasma que los blastos en la LLA
Nucléolos prominentes
Gránulos finos
Hiato leucémico : presencia de blastos y leucocitos maduros , pero no de formas intermedias.
Leukemic hiatus
Algunos subtipos (especialmente M3 o LPA) exhiben bastones de Auer.
Cuerpos de inclusión citoplásmicos granulares en forma de varilla , de color rojo rosado , en mieloblastos o promielocitos inmaduros malignos
Mieloperoxidasa ( MPO ) positiva
La morfología celular puede confirmar el diagnóstico de leucemia aguda , pero en la mayoría de los casos es necesario completar estudios de inmunofenotipo y genéticos antes de seleccionar un tratamiento

Estos estudios se utilizan para caracterizar mejor la línea celular involucrada; Algunas características pueden estar asociadas con una mejor respuesta a determinadas terapias. Estos estudios deben solicitarse en consulta con un especialista.
Inmunofenotipo (Inmunohistoquimica y citometria de flujo) y estudios genéticos (Citogenética (cariotipo, fish), Pruebas moleculares (PCR))

Inmunohistoquímica
MPO negativo
Terminal desoxinucleotidil transferasa ( TdT ) positiva
Ácido periódico de Schiff ( PAS ): a menudo positivo
Citometría de flujo
La LLA-B suele serpositiva para:
CD10 ( CALLA ) : marcador delinfocitos B(pre-B)
CD19
CD20
La LLA-T suele serpositiva para CD2- CD8 , especialmente CD3

Citogenética ( cariotipo , FISH)
Translocación Filadelfia : presente enaproximadamente 20 a 30 %de los adultos con LLA, pero solo aproximadamente 5 % de los niños con LLA. (Si bien la translocación Filadelfia es mucho más común en las leucemias mieloides crónicas que en las leucemias agudas , es un hallazgo común en pacientes mayores con LLA , con una prevalencia de hasta el 50 % en pacientes > 50 años de edad)Philadelphia chromosome and pathophysiological consequences
LLA-B de la infancia
t(12; 21) : anomalía específica más común
Trisomía 4 y 10: asociadas a buen pronóstico
La hiperdiploidía es común en la LLA pre -B
Pruebas moleculares ( PCR ) (Normalmente se utiliza para detectar marcadores de pronóstico.)
BCR-ABL1 en LLA-B confirmada o sospechada
Los posibles hallazgos en la LLA-B infantil incluyen :
t(12; 21)(p13 .2 ; q22.1)
ETV6-RUNX1

Inmunohistoquímica
MPO positivo
TdT negativa
PAS negativo
Citometría de flujo
La mayoría de los subtipos son positivos para CD13, CD33, CD34 , CD117 y HLA-DR.

Citogenética ( cariotipo , FISH)
t(15:17 ) , especialmente en leucemia promielocítica aguda ( M3 AML )
Translocación de Filadelfia (rara) (Sólo está presente en aproximadamente el 2 % de los pacientes con AML)
Pruebas moleculares ( PCR )
FLT3-ITD : asociado a mal pronóstico (Los análisis adicionales incluyen pruebas de IDH1 , IDH2 , TET2 , WT1 , DNMT3A y/o TP53 .)
PML -RARA en pacientes con APL
Las leucemias mielógenas son mieloperoxidasa positivas . _

Considere los siguientes estudios para detectar enfermedad extramedular según el subtipo de leucemia aguda y la evaluación clínica del paciente:
Infiltración del SNC (común en LLA)
Realice una punción lumbar y obtenga citometría de flujo del LCR .
Considere la posibilidad de realizar una tomografía computarizada o una resonancia magnética del cerebro y la columna .
Infiltración testicular (relativamente común en LLA ): ultrasonido testicular
Infiltración tímica (principalmente en la LLA de células T ): la radiografía de tórax o la tomografía computarizada del tórax pueden mostrar una masa mediastínica .
Infiltración hepatoesplénica: la tomografía computarizada o la ecografía abdominal pueden mostrar agrandamiento de los órganos.
Otras formas de enfermedad extramedular: considere PET-CT y/o biopsia de ganglios linfáticos .
Todos los pacientes con LLA deben someterse a pruebas de detección de infiltración del SNC .

El tratamiento de la leucemia aguda lo decide un hematólogo-oncólogo especialista en función del subtipo específico y de los resultados de las pruebas moleculares.
Pretratamiento : Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección previas a la quimioterapia como parte de la preparación para el tratamiento del cáncer .
Quimioterapia
Quimioterapia sistémica : el régimen de elección se basa en los factores individuales de la enfermedad y del paciente. (Por lo general, se elige una combinación de agentes con diferentes mecanismos de acción que se dirigen a factores de la enfermedad como el inmunofenotipo , el perfil genético y el grado de enfermedad extramedular, y tienen en cuenta factores del paciente como la reserva fisiológica, la capacidad para tolerar efectos adversos y las condiciones individuales. preferencias.)

Quimioterapia intratecal (utilizada con frecuencia): considere agregarla en pacientes con o con alto riesgo de infiltración del SNC (p. ej., todos los pacientes con LLA ).
Quimioterapia dirigida : considere agregar leucemias con inmunofenotipo y perfiles genéticos específicos , por ejemplo, translocación Filadelfia .
Tratamiento complementario , por ejemplo, radioterapia , inmunoterapia o trasplante de células madre : considerar según la evaluación individual.
Atención de apoyo : Brindar atención integral para reducir los síntomas y apoyar a los pacientes y cuidadores
Manejo de las complicaciones : iniciar la monitorización, la prevención y el tratamiento agresivo temprano según sea necesario para infecciones, hemorragias , pancitopenia y emergencias oncológicas.
Leucemia recurrente o refractaria : considere la quimioterapia de reinducción , el SCT autólogo o la inscripción en un ensayo clínico en consulta con un hematólogo-oncólogo.

Los regímenes varían dependiendo del subtipo de leucemia , la edad del paciente y los resultados del inmunofenotipo y del estudio genético.
Quimioterapia de inducción (Esta fase conlleva el mayor riesgo de infección y muerte causada por daños tóxicos a los sistemas hematopoyético y gastrointestinal, así como complicaciones como el síndrome de lisis tumoral .)
La duración promedio para un adulto con LLA es de 4 a 8 semanas
Puede ser necesaria una terapia de reinducción en caso de recaída o fracaso de la inducción primaria.
Quimioterapia de consolidación : la duración promedio para un adulto con LLA es de 4 a 8 meses (La terapia de consolidación está indicada incluso si las células tumorales son indetectables después de la terapia de inducción .)
Quimioterapia de mantenimiento : la duración promedio para un adulto con LLA es de 2 a 3 años.

Agentes alquilantes : por ejemplo, ciclofosfamida.
Antraciclinas : por ejemplo, daunorrubicina , doxorrubicina
Antimetabolitos : por ejemplo, citarabina , metotrexato , 6-mercaptopurina
Terapia enzimática: p. ej., L- asparaginasa
Alcaloides: por ejemplo, vincristina
Glucocorticoides : por ejemplo, prednisona , dexametasona
Un régimen de quimioterapia que se usa comúnmente para tratar la LLA es el hiper- CVAD : ciclofosfamida , V incristina , daunorrubicina (o A dramicina) y D exametasona.

Antraciclinas (p. ej., idarrubicina , daunorrubicina en dosis altas )
Antimetabolitos (p. ej., citarabina , metotrexato )
Agentes hipometilantes (p. ej., azacitidina)

Agentes de diferenciación: para inducir la maduración de leucocitos malignos inmaduros.
ATRA ( ácido totalmente transretinoico )
trióxido de arsénico
Quimioterapia con antraciclinas (p. ej., idarrubicina )
Si se sospecha APL, comience el tratamiento temprano con un agente de diferenciación (p. ej., ATRA ) sin esperar la confirmación genética o del inmunotipo. El tratamiento podrá ajustarse más adelante dependiendo de los resultados.

En APL, la translocación t(15 ; 17) y la posterior formación del gen de fusión PML -RARA pueden inhibir la diferenciación de mieloblastos en niveles fisiológicos de ácido retinoico . Altas dosis de ATRA (un derivado de la vitamina A ) pueden inducir la diferenciación de mieloblastos y promover la remisión.

Quimioterapia intratecal:
Administración de agentes quimioterapéuticos (p. ej., terapia triple con metotrexato , citarabina e hidrocortisona ) directamente en el espacio subaracnoideo mediante punción lumbar o mediante un catéter intraventricular con un reservorio colocado debajo del cuero cabelludo.

La profilaxis intratecal debe iniciarse tempranamente, ya que la prevención de la leucemia del SNC suele ser eficaz. Los pacientes con infiltración del SNC tienen mayor riesgo de recaída que aquellos sin infiltración del SNC .

Radioterapia del SNC:
Considere la posibilidad de radioterapia dirigida junto con quimioterapia intratecal en pacientes seleccionados. (No se utiliza de forma rutinaria debido al riesgo asociado de neoplasias malignas secundarias, hipopituitarismo y efectos adversos neurocognitivos.)

Prevención de la meningitis leucémica en todos los pacientes en el momento del diagnóstico. (Se recomienda iniciar tempranamente la profilaxis intratecal (p. ej., durante la terapia de inducción ). Si se confirma la infiltración del SNC , se puede aumentar la intensidad de la quimioterapia intratecal)

Tratamiento de pacientes con infiltración confirmada del SNC
Prevención en pacientes con LPA de alto riesgo (La LPA de alto riesgo se define por un recuento inicial de leucocitos superior a 10 x 10 9 L.)

Terapia dirigida : la quimioterapia o inmunoterapia no estándar está indicada si se detectan ciertas mutaciones o marcadores. (Inhibidores de la tirosina quinasa ( TKI ), Anticuerpos monoclonales, Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico)
Trasplante autólogo o alogénico de células madre : las indicaciones incluyen pacientes con factores de mal pronóstico (p. ej., citogenética desfavorable) y aquellos que no logran la remisión con quimioterapia

Los inhibidores de la tirosina quinasa interactúan con una cantidad significativa de medicamentos de venta libre y suplementos a base de hierbas; por lo tanto, pida a los pacientes que proporcionen una lista completa de los medicamentos o suplementos que toman para comprobar posibles interacciones.
LLA con cromosoma Filadelfia positivo : TKI BCR-ABL , p. ej., imatinib , ponatinib)
FLT3-ITD AML : considerar midostaurina (Un nuevo TKI con posible actividad contra la AML mutada FLT-3)

p. ej., rituximab para la LLA con CD20 positivo y cromosoma Filadelfia negativo , gemtuzumab ozogamicina para la AML con CD33 positivo

puede usarse en LLA

Emergencias oncológicas (Síndrome de lisis tumoral ( TLS ), Leucostasis)
Complicaciones relacionadas con el tratamiento. (Mielosupresión inducida por terapia anticancerígena : anemia , trombocitopenia y neutropenia // Mucositis)
Hiperuricemia secundaria
Toxicidad específica de la quimioterapia

Síndrome de lisis tumoral ( TLS )
Manejo: generalmente incluye fluidoterapia (oral o intravenosa) y rasburicasa.
Profilaxis: considere la hidratación y la terapia para reducir los uratos (es decir, alopurinol o rasburicasa ) .
Leucostasis (p. ej., debida a hiperleucocitosis ): considere la reanimación con líquidos por vía intravenosa y/o la terapia citorreductora .

Mielosupresión inducida por terapia anticancerígena : anemia (Transfunda pRBC según sea necesario de forma individual.)
, trombocitopenia (Considere la transfusión profiláctica de plaquetas hasta alcanzar un recuento objetivo > 10.000/mm 3 para prevenir hemorragias . Los peores resultados para los pacientes (p. ej., tiempo más rápido hasta el sangrado , más eventos hemorrágicos ) se asocian con la falta de transfusión profiláctica de plaquetas . Los umbrales de transfusión pueden ser más altos para la transfusión terapéutica de plaquetas (p. ej., hemorragia activa ) o en escenarios específicos de alto riesgo (p. ej., procedimiento invasivo anticipado). Consulte a un especialista para determinar los umbrales individuales para dichos pacientes.)
y neutropenia (Considere la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos , por ejemplo, filgrastim . Considere la profilaxis antimicrobiana hasta la resolución de la neutropenia en consulta con un especialista.)
Mucositis

Puede provocar gota aguda , cálculos de ácido úrico y nefropatía por urato.
Considere la hidratación, la administración de líquidos y la terapia para reducir los uratos (p. ej., alopurinol y rasburicasa ) como profilaxis antes de la quimioterapia .

ATRA : Ver “Efectos secundarios” de los retinoides .
"Trióxido de arsénico : monitorización del ECG para la prolongación del QTc y la interrupción de otros fármacos que prolongan el QTc ".

Síndrome de lisis tumoral
Leucostasis
Ver también:
“ Urgencias oncológicas ”
“ Complicaciones del cáncer ”
“ Complicaciones de la terapia contra el cáncer ”
“ Fiebre neutropénica ”
Enumeramos las complicaciones más importantes. La selección no es exhaustiva.

La tasa de supervivencia a 5 años es generalmente mayor en comparación con la LMA (varía desde aproximadamente el 20 % en pacientes de edad avanzada hasta aproximadamente el 80 % en niños y adolescentes )

∼ 30% , pero varía según la edad del paciente. El tiempo de supervivencia ha aumentado más recientemente debido a mejoras en el tratamiento.

Edad
Características de la enfermedad
Citogenética
Inmunotipado

< 1 año o > 10 años

Recuento de leucocitos > 50.000/mm 3
Afectación del SNC en el momento del diagnóstico

Cromosoma Filadelfia t(9;22) (Los avances recientes en la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL han mejorado significativamente el pronóstico de los pacientes con esta mutación.)
hipoploidía
Patrón complejo de aberraciones ( > 3 aberraciones )

LLA de células B maduras (Esta es la variante diseminada del linfoma de Burkitt . Ambos comparten la translocación t(8;14).)
LLA de células T precursoras

> 60 años

↑ LDH
FAB M7 ( leucemia megacariocítica aguda )

Varias translocaciones, por ejemplo, t(6;9)
Anomalías del cariotipo (p. ej., trisomía 8 , monosomía 5 o 7 )
Mutación del gen FLT3
Patrón complejo de aberraciones (es decir, > 3 aberraciones )

CD34
MDR1

< 50.000/ mm3
Sin afectación del SNC
t(12 ; 21)
hiperploidía (50 o más cromosomas)
Para recordar que la translocación t(12 ; 21) comúnmente se manifiesta en la LLA-B pediátrica y generalmente tiene un resultado favorable , piense: “¡ Los niños recuperan la salud !” (el número 12 es 21 volteado ).

t(8; 21)
Leucemia promielocítica aguda (LPA) con t(15;17)

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un tipo de neoplasia maligna de células B que se manifiesta con leucocitosis linfocítica . La CLL es el tipo más común de leucemia en adultos y generalmente se diagnostica en personas mayores ( ≥ 65 años ). Las características clínicas incluyen linfadenopatía indolora , fatiga, prurito crónico y mayor susceptibilidad a las infecciones. Sin embargo, la mayoría de los casos son asintomáticos y se diagnostican basándose en hallazgos de laboratorio incidentales. El diagnóstico requiere linfocitosis monoclonal persistente de células B ( ≥ 5000 células/mm 3 para ≥ 3 meses ) con marcadores inmunofenotípicos compatibles con LLC en citometría de flujo .

El frotis de sangre periférica suele mostrar un alto porcentaje de pequeños linfocitos maduros y células manchadas ( sombras de Gumprecht ). Se utilizan varios marcadores moleculares para predecir el pronóstico y guiar el tratamiento, siendo los más importantes los marcadores de pronóstico negativo del(17p) y la mutación TP53 . Los avances en la terapia dirigida han mejorado los resultados de los pacientes con LLC y los inhibidores de moléculas pequeñas (p. ej., ibrutinib , venetoclax ) son ahora el tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes. Quimioinmunoterapia puede ser una alternativa eficaz para algunos pacientes. Los pacientes con enfermedad de bajo riesgo ( estadio Rai 0) deben ser tratados con expectación. El alotrasplante de células madre es una opción de tratamiento curativo, pero a menudo no es posible debido a la edad avanzada y las múltiples comorbilidades de la mayoría de los pacientes con LLC.

Un tipo de neoplasia maligna proliferativa de células B que se manifiesta con leucocitosis linfocítica

Un tipo de linfoma de células B con los mismos marcadores genéticos y moleculares que la CLL que se manifiesta principalmente en los ganglios linfáticos , la médula ósea y otros tejidos linfáticos en lugar de con leucocitosis .

El manejo es en gran medida el mismo que el de la LLC
-
Algunas fuentes clasifican la LLC como un linfoma no Hodgkin de bajo grado porque la célula de origen probablemente sea un linfocito B maduro. Sin embargo, como las células malignas están presentes en la sangre, se considera leucemia . El Linfoma linfocítico pequeño SLL es la manifestación de esta afección en el tejido linfático, por lo que se considera un linfoma .

Sexo : ♂ > ♀ ( ∼ 2:1 )
Edad : la edad promedio en el momento del diagnóstico es de 70 a 72 años ( la incidencia de LLC aumenta con la edad).
Tipo de leucemia más común en adultos

Edad avanzada
Factores ambientales: disolventes orgánicos.
Historia familiar

Mutaciones adquiridas en células madre hematopoyéticas → aumento de la proliferación de células B leucémicas con alteración de la maduración y diferenciación en la médula ósea , lo que resulta en:
Supresión de la proliferación de células sanguíneas normales.
Inmunosupresión
hipogammaglobulinemia (La deficiencia de anticuerpos se debe tanto a la supresión de la proliferación normal de células B en la médula ósea como al aumento de la proliferación de células B leucémicas disfuncionales que no producen anticuerpos funcionales .)
Granulocitopenia
Trombocitopenia
Anemia
Infiltración de los ganglios linfáticos , el hígado y el bazo

Aproximadamente la mitad de los casos de LLC permanecen asintomáticos durante un largo período , lo que resulta en un diagnóstico tardío o incidental .
Pérdida de peso , fiebre , sudores nocturnos, fatiga ( síntomas B )
Linfadenopatía indolora
Puede producirse hepatomegalia y/o esplenomegalia .
Infecciones repetidas
Infecciones bacterianas graves (p. ej., erisipela necrótica )
Micosis ( candidiasis )
Infecciones virales ( herpes zóster )
Síntomas de anemia y trombocitopenia.
Síntomas dermatológicos
Leukemia cutis
Prurito crónico
urticaria crónica
La linfadenopatía es un hallazgo típico en neoplasias malignas linfoides como la LLC y ayuda a diferenciar la LLC de la LMC , una neoplasia maligna mieloide .

El diagnóstico requiere linfocitosis monoclonal persistente más inmunofenotipo de LLC confirmado mediante citometría de flujo .
La mayoría de los pacientes son asintomáticos y evaluados basándose en hallazgos de laboratorio incidentales.
La biopsia puede estar indicada en ciertos pacientes, por ejemplo, si el diagnóstico es incierto.
Consulte a hematología u oncología para una evaluación y tratamiento adicionales.
En pacientes con LLC confirmada, se utilizan la estadificación (p. ej., utilizando el sistema de estadificación Rai ) y la presencia de marcadores de pronóstico para guiar el tratamiento.

La estadificación (p. ej., utilizando el sistema de estadificación Rai ) y la presencia de marcadores de pronóstico

Obtenga un hemograma completo , un frotis de sangre periférica y una citometría de flujo para todos los pacientes.

Linfocitosis persistente ( ≥ 3 meses ) ( ≥ 5000 células/mm 3 ) (Los linfocitos neoplásicos tienen una mayor vida útil, lo que resulta en su acumulación. La presencia de < 5000 células monoclonales /mm 3 en ausencia de otros síntomas de LLC se clasifica como linfocitosis monoclonal de células B ( MBL ), que conlleva un riesgo de progresión a LLC de 1 a 2% por año)
Inmunofenotipo de LLC confirmado mediante citometría de flujo , que incluye :
Expresión de CD5 , CD19 , CD20 (Las células de CLL normalmente expresan menos CD20 en su superficie que los linfocitos normales , es decir, una expresión tenue de CD20 ), CD23 (Si el diagnóstico sigue sin estar claro, pueden ser útiles otros marcadores como el CD79b, que es negativo en la LLC.)
Restricción de cadenas ligeras (kappa o lambda)

Pueden apoyar aún más el diagnóstico.
Citopenias (Causado por infiltración de médula ósea y mielosupresión , o complicaciones autoinmunes.)
Anemia (generalmente normocrómica,normocítica):puede ser causada por AIHA
Trombocitopenia
Granulocitopenia
El frotis de sangre periférica puede mostrar:
Alto porcentaje de pequeños linfocitos maduros. (Comúnmente se utiliza la tinción de Wright en combinación con la tinción de Giemsa ; los linfocitos aparecen azules)
Células manchadas ( sombras de Gumprecht ): Linfocitos maduros que se rompen con facilidad; Aparecen como artefactos en un frotis de sangre. (A menudo está presente en la LLC y se considera un hallazgo patognomónico ; También se pueden encontrar en ciertas infecciones virales.)
En la LLC , las células manchadas en un frotis de sangre periférica parecen pequeños linfocitos triturados .

síndrome de Evans

Indicaciones para la prueba
Diagnóstico confirmado de LLC
Repetir la prueba antes de iniciar o cambiar el tratamiento. (Puede ocurrir evolución clonal, lo que resulta en la adquisición de nuevas mutaciones o anomalías citogenéticas con el tiempo.)

Pruebas citogenéticas
FISH para evaluar aberraciones cromosómicas estructurales comunes en CLL, por ejemplo, del(17p)
Estado mutacional de la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGHV)
Estado mutacional TP53
Estudios séricos: β2-microglobulina y LDH
Otros marcadores no se evalúan de forma rutinaria fuera de los ensayos clínicos. Por ejemplo, timidina quinasa sérica elevada , mutación NOTCH 1 y expresión de ZAP-70 , CD38, CD49d, lipoproteína lipasa y microARN específicos.

p. ej.,
del(17p) (Asociado con un alto riesgo de progresión de la enfermedad y falta de respuesta a la quimioterapia.)
del(11q),
mutación TP53 ,
β2-microglobulina elevada ,
LDH elevada

trisomía 12

Mutación del IGHV (Presente en aproximadamente el 60% de los pacientes con LLC)
Aislado del(13q)

Aspiración y biopsia de médula ósea
No se requiere de forma rutinaria para el diagnóstico.
Considerar en pacientes con citopenias para determinar la causa.
Los hallazgos típicos en el aspirado incluyen un alto porcentaje de pequeños linfocitos maduros .
Biopsia de ganglio linfático : considerar si el diagnóstico es incierto o para el diagnóstico de SLL o transformación de Richter . (Transformación de LLC en un LNH agresivo y de alto grado; ocurre en ~5% de los casos de LLC.)

Sistema de estadificación rai
Otros sistemas de estadificación:
Sistema de estadificación Binet
Índice de pronóstico internacional de CLL (CLL-IPI)

Etapa 0 Riesgo bajo Linfocitosis aislada
Etapa I Riesgo intermedio Linfocitosis mas linfadenopatia
Etapa II Riesgo intermedio Linfocitosis mas hepatomegalia y/esplenomegalia
Etapa III Riesgo alto Linfocitosis mas anemia (Hb menor a 11)
Etapa IV Riesgo alto Linfocitosis mas trombocitopenia (plaquetas menores a 100, 000)

Comúnmente utilizado para estadificar e informar decisiones de tratamiento en países europeos.
Etapa A
< 3 áreas linfáticas involucradas (Es decir, ganglios linfáticos cervicales , ganglios linfáticos axilares , ganglios linfáticos inguinales/femorales , agrandamiento del bazo o agrandamiento del hígado .)
Hb > 10g/dL
Plaquetas > 100.000/mm 3

Etapa B
≥ 3 áreas linfáticas involucradas
Hb > 10g/dL
Plaquetas > 100.000/mm 3

Etapa C (Independientemente del número de sitios de ganglios linfáticos afectados)
Anemia ( Hb < 10 g/dL )
Y/o trombocitopenia ( plaquetas < 100.000/mm 3 )

Puntuación de estratificación de riesgo basada en la edad, el estadio clínico (Rai o Binet) y la presencia de marcadores moleculares de pronóstico. (Es decir, nivel de β2-microglobulina , estado mutacional de IGHV y presencia de mutación del(17p) o TP53 .)

Leucemia linfoblástica aguda ( ALL )
Anemia hemolítica autoinmune ( AIHA )
Linfoma de células del manto
Linfoma de células peludas
Los diagnósticos diferenciales enumerados aquí no son exhaustivos.

La gestión debe estar guiada por especialistas. Considere la posibilidad de inscribirse en un ensayo clínico.

Basado en el riesgo de enfermedad ( estadificación Rai ) y la actividad de la enfermedad.
La conducta expectante (La evidencia no respalda el tratamiento en pacientes con enfermedad en etapa temprana o no progresiva, incluso si están presentes marcadores moleculares de pronóstico negativo.)
Seguimientos regulares (Incluyendo historia del paciente , examen físico y hemograma completo)
para evaluar la progresión de la enfermedad y las indicaciones de tratamiento

Considere manejo expectante si es estable y asintomático.
Terapia médica: indicada para enfermedades progresivas o sintomáticas (es decir, enfermedad activa ) (La enfermedad activa se define como la presencia de síntomas relacionados con la enfermedad (p. ej., síntomas B , fatiga significativa ); linfocitosis progresiva ; linfadenopatía , hepatomegalia o esplenomegalia masiva o progresiva ; AIHA o ITP refractaria a los esteroides ; insuficiencia de la médula ósea (p. ej., anemia progresiva o trombocitopenia ); y/o infecciones recurrentes)

Terapia médica

Terapia dirigida , p. ej., ibrutinib , rituximab , alemtuzumab
Quimioinmunoterapia , p. ej.,FCR: fludarabina , ciclofosfamida , rituximab
TCMH alogénico : actualmente la única opción de tratamiento curativo (no se realiza de forma rutinaria)

La LLC es una enfermedad maligna con una tasa lenta de división celular y progresión de la enfermedad. Por lo general, no se recomienda el tratamiento de enfermedades de bajo riesgo y es poco probable que prolongue la supervivencia.

Evaluación clínica: examen físico y evaluación del estado funcional (p. ej., puntuación ECOG )
Estudios de laboratorio (Considere estudios de laboratorio adicionales (p. ej., análisis de anemia macrocítica ) basados ​​en los hallazgos diagnósticos.)

QSC : para documentar la función basal de los órganos. (Antes de administrar terapias potencialmente citotóxicas)
Repetir las pruebas citogenéticas; consulte " Marcadores de pronóstico en CLL ".
Niveles de inmunoglobulina : para evaluar la hipogammaglobulinemia (La hipogammaglobulinemia está presente en aproximadamente 10% de los pacientes en el momento del diagnóstico y se asocia con un mayor riesgo de infección por organismos encapsulados.)
Serología de enfermedades infecciosas : para VHB , VHC , VIH y CMV. (Para tratar la infección activa y minimizar el riesgo de reactivación del virus . Muchos tratamientos comunes para la CLL causan inmunosupresión .)
Prueba de Coombs directa : para evaluar AIHA

Imágenes
Radiografía de tórax : para evaluar linfadenopatía mediastínica
No se requieren de forma rutinaria más imágenes para el diagnóstico a menos que esté clínicamente indicado. (En ciertos pacientes se puede utilizar ecografía o tomografía computarizada para evaluar la presencia de linfadenopatía no palpable y/u organomegalia. La exploración PET-CT puede ayudar a confirmar la sospecha de transformación de Richter .)
Pruebas adicionales (p. ej., tomografía computarizada , biopsia de médula ósea ): pueden ser necesarias para los pacientes que se inscriben en ensayos clínicos.

La evaluación previa al tratamiento se utiliza para determinar qué régimen se utiliza.
En la mayoría de los pacientes con LLC, el tratamiento de primera línea es un inhibidor de BTK o un inhibidor de BCL-2
Anteriormente, estas terapias solo se recomendaban como tratamiento de primera línea en pacientes con indicadores de pronóstico negativos y aquellos que no podían tolerar la quimioinmunoterapia . Sin embargo, en ensayos clínicos recientes, se ha demostrado que son eficaces en la mayoría de los pacientes. Como resultado, las directrices más nuevas, como la directriz de LLC de la Sociedad Europea de Oncólogos Médicos de 2021, ahora recomiendan inhibidores de moléculas pequeñas como tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes.

Ejemplos
Inhibidores de BTK (p. ej.,ibrutinib,acalabrutinib)
Inhibidores de BCL-2 (p. ej., venetoclax )
Indicaciones
Opción de tratamiento preferida para la mayoría de los pacientes.
Puede usarse solo o en combinación con un anticuerpo monoclonal , por ejemplo, venetoclax MÁS obinutuzumab.

Ejemplos:
Anticuerpos anti- CD20 , p. ej., rituximab , obinutuzumab, ofatumumab
Anticuerpos anti- CD52 , p. ej., alemtuzumab
Indicaciones
Generalmente se usa como complemento de un inhibidor de molécula pequeña o quimioterapia.

Ejemplos:
Agentes alquilantes , por ejemplo, ciclofosfamida , bendamustina , clorambucilo
Análogos de purinas , por ejemplo, fludarabina , cladribina , pentostatina
Regímenes recomendados, por ejemplo:
Fludarabina MÁS ciclofosfamida MÁS rituximab (FCR): para pacientes jóvenes con pocas o ninguna comorbilidad
Bendamustina MÁS rituximab (Esta combinación es menos eficaz pero mejor tolerada que la FCR.)
: para pacientes mayores y aquellos con bajo estado funcional y/o comorbilidades
Puede usarse en pacientes sin mutación del(17p) o TP53.

Tratamiento curativo para la LLC
Procedimiento de alto riesgo con una tasa de mortalidad del 20%
Considere para pacientes jóvenes con pocas o ninguna comorbilidad y:
Mutación Del(17p) y/o TP53
Enfermedad refractaria a la terapia dirigida.

Evalúe y maneje cualquier complicación, incluyendo:
Enfermedades infecciosas
Asegúrese de que las vacunas de rutina (p. ej., influenza , neumococo ) estén actualizadas.
Considere la profilaxis de infecciones (p. ej., profilaxis contra HHV , VZV y PCP) . ).
Considere la terapia con IVIG para pacientes con hipogammaglobulinemia que tienen infecciones recurrentes.
Citopenias autoinmunes : Maneje la AIHA y la PTI (p. ej., con glucocorticoides ) según sea necesario.
Complicaciones de la terapia contra el cáncer : considere la necesidad de G-CSF para la mielosupresión inducida por la terapia contra el cáncer .
Las vacunas vivas están contraindicadas en pacientes con LLC debido al riesgo de complicaciones graves.

Las enfermedades infecciosas son comunes en pacientes con LLC. La evaluación y el manejo de enfermedades infecciosas pueden reducir el riesgo de enfermedades graves y complicaciones.

Inmunosupresión con infecciones posteriores ( causa de muertemás común)
Neoplasias malignas secundarias
Síndrome de hiperviscosidad
Anemia hemolítica autoinmune (tanto delaglutinina fría como caliente)
Transformación de Richter o síndrome de Richter : transformación en un LNH de alto grado (generalmente linfoma difuso de células B grandes )
Ocurrencia: ∼ 5% de los casos
Indicadores de diagnóstico:
Linfadenopatía rápidamente progresiva → se requiere biopsia de ganglio linfático
Nueva aparición de síntomas B
↑ LDH
Tratamiento: similar a la LLC sintomática y en etapas avanzadas

Factores pronósticos
La edad avanzada se asocia con una tasa de supervivencia general deficiente.
puesta en escena rai
Marcadores de pronóstico adverso en CLL , por ejemplo:
Del(17p13)
Nivel elevado de β2-microglobulina
Tiempo de duplicación de los linfocitos en sangre : la duplicación rápida se asocia con un alto riesgo de progresión de la enfermedad.

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un tipo de neoplasia mieloproliferativa que involucra células madre hematopoyéticas y que resulta en la sobreexpresión de células de linaje mieloide, especialmente granulocitos . Es causada por una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 , lo que resulta en la formación del cromosoma Filadelfia , que contiene el gen de fusión BCR-ABL1 . El gen de fusión BCR-ABL1 codifica una tirosina quinasa híbrida con mayor actividad enzimática que conduce a una proliferación desreguladade células madre hematopoyéticas . Posteriormente, estas células se diferencian en células mieloides maduras, lo que da lugar a la leucemia mieloide crónica. La CML tiene tres fases distintas: la fase crónica ( CP-CML ), la fase acelerada ( AP-CML ) y la fase blástica ( BP-CML , también conocida como crisis blástica

Los pacientes con CrónicaP-CML pueden ser asintomáticos o presentar con síntomas inespecíficos (p. ej., fiebre , pérdida de peso, sudores nocturnos) y esplenomegalia . La LMC-AceleradaP se caracteriza por complicaciones secundarias a la supresión de otras líneas celulares hematológicas (p. ej., trombocitopenia , anemia, infecciones recurrentes), y el cuadro clínico de BlasticaP-CML es similar al de la leucemia aguda . Las características diagnósticas importantes en BlasticaP-CML son leucocitosis grave (con recuentos de leucocitos de hasta 500.000/mm 3 ), basofilia y esplenomegalia masiva . El tratamiento más eficaz para la leucemia mieloide crónica es la terapia dirigida con inhibidores de la tirosina quinasa ( TKI ). Esta clase de fármaco ha revolucionado la eficacia del tratamiento y ha mejorado enormemente el pronóstico de los pacientes con leucemia mieloide crónica.

Sexo : ♂ > ♀
Incidencia : la incidencia máxima es entre 50 y 60 años.
Los datos epidemiológicos se refieren a EE. UU., a menos que se especifique lo contrario.

Idiopático (en la mayoría de los casos)
Radiación ionizante (p. ej., secundaria a radiación terapéutica)
Hidrocarburos aromáticos (especialmente benceno )

Cromosoma Filadelfia.
Translocación recíproca entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22 → formación del cromosoma Filadelfia t(9 ; 22) →fusión delgen ABL1(cromosoma 9 )con elgen BCR( cromosoma 22) →formación del gen BCR-ABL →codifica un Tirosina quinasa no receptora BCR-ABL con actividad enzimática aumentada
Resultado: inhibe la apoptosis fisiológica y aumenta la tasa mitótica → proliferación incontrolada de granulocitos funcionales
Cambios genéticos y curso clínico
Los cambios cromosómicos adicionales y las mutaciones de genes supresores de tumores y oncogenes ( p53 , Rb1 o Ras ), que surgen durante el curso de la enfermedad, son responsables de la progresión de la fase crónica a la acelerada y, en última instancia, de la transición a la leucemia aguda .

> 90% de los pacientes

∼ 20% de los adultos
∼ 5% de los niños

< 2% de los pacientes

Puede persistir hasta por 10 años y a menudo es subclínica.
Cuando son sintomáticos, las características incluyen:
Pérdida de peso , fiebre , sudores nocturnos , fatiga
Esplenomegalia : malestar abdominal en elcuadrante superior izquierdo. (Las células malignas a menudo migran al bazo , donde pueden aumentar la hematopoyesis extramedular y causar esplenomegalia extrema .)
La linfadenopatía no es típica de la leucemia mieloide crónica .
A diferencia de la LMA , la LMC no se caracteriza por infecciones recurrentes durante las primeras etapas, ya que los granulocitos aún son completamente funcionales.

Eritrocitopenia: anemia
Neutropenia : infección y fiebre.
Pleocitosis extrema (Rápida proliferación de células malignas; produce leucostasis y formación de trombos leucémicos .)
Infartos: infartos esplénicos y de miocardio , oclusión de vasos retinianos.
priapismo leucémico
Fase terminal: mielofibrosis
Esplenomegalia extrema (La esplenomegalia rápidamente progresiva es a menudo un signo de transición a una crisis explosiva .): palpable en el cuadrante inferior izquierdo o en la cavidad pélvica

La crisis de la explosión es la etapa terminal de la leucemia mieloide crónica.
Los síntomas se parecen a los de la leucemia aguda .
Progresión rápida de la insuficiencia de la médula ósea → pancitopenia , dolor óseo
Malestar severo
Subtipos (El inmunofenotipado permite identificar una de dos formas distintas. Debido a que la aberración cromosómica ocurre en las células madre hematopoyéticas , pueden ocurrir blastos linfoides o mieloides.):
Crisis blástica mieloide → AML ( ⅔ de los casos )
Crisis blástica linfoide → TODOS ( ⅓ de los casos )

Los médicos deben mantener un alto índice de sospecha si los pacientes presentan lo siguiente (Entre el 20% y el 50% de los pacientes con leucemia mieloide crónica son asintomáticos cuando se les diagnostica.):
Leucocitosis grave en pruebas de laboratorio de rutina
esplenomegalia
Síntomas constitucionales (p. ej., malestar , fatiga) con signos inespecíficos de supresión de la médula ósea (p. ej., anemia , trombocitopenia )
La CML puede causar leucocitosis extrema (a menudo > 100.000/mm 3 ) y frecuentemente se asocia con basofilia .

CBC
Frotis de sangre periférica
Aspiración y biopsia de médula ósea.

identificación del cromosoma Filadelfia y/o del gen de fusión BCR-ABL1 .
Evaluar pacientes sin el cromosoma Filadelfia o el gen de fusión BCR-ABL1 para detectar otros trastornos mieloproliferativos . (Es posible que un paciente tenga leucemia mieloide crónica sin detección del cromosoma Filadelfia o del gen de fusión BCR-ABL1 , pero esto es poco común. Esto se llama CML atípica y se asocia con un pronóstico desfavorable.)

Leucocitosis con células progenitoras en etapa intermedia (p. ej.,mielocitos,metamielocitos) ycélulas maduras (p. ej.,neutrófilos) (La presencia de células progenitoras en etapa intermedia permite diferenciar la CML de la AML , en la que hay un hiato leucémico .)
Trombocitosis (En etapas posteriores de la leucemia mieloide crónica, puede ocurrir trombocitopenia debido a la supresión de la médula ósea .)
Basofilia y eosinofilia
Las células blásticas en la sangre periférica pueden indicar la transición a AP-CML.
Anemia (Puede ocurrir en etapas posteriores de la leucemia mieloide crónica debido a la supresión de la médula ósea.)

Fosfatasa alcalina leucocitaria ( LAP ): una LAP baja es un hallazgo típico y puede ayudar a distinguir la CML de otros tipos de leucemia y reacciones leucemoides. (La relevancia clínica de este hallazgo está disminuyendo. Todavía puede resultar útil en situaciones de emergencia.)
Citometría de flujo : se puede utilizar para evaluar el tipo y la madurez de los leucocitos con el fin de detectar la progresión a fases avanzadas de la CML. (La citometría de flujo también puede detectar la presencia de la proteína BCR-ABL1 ; sin embargo, no se utiliza habitualmente para este fin.)

Indicaciones: todos los pacientes con sospecha de leucemia mieloide crónica. (Para confirmación diagnóstica y para establecer niveles basales previos al tratamiento.)
Hallazgos de apoyo: mielopoyesis hiperplásica (predominantemente granulocitosis ) con células precursoras granulocíticas elevadas, especialmente mielocitos y promielocitos .

La confirmación diagnóstica se basa en la detección del cromosoma Filadelfia y/o del gen BCR-ABL1 o sus transcritos en la médula ósea o sangre periférica. Estas pruebas suelen repetirse para evaluar la respuesta al tratamiento.
Pruebas citogenéticas
Pruebas moleculares : RT-PCR cuantitativa

La identificación del gen de fusión BCR-ABL1 es el sello distintivo de la leucemia mieloide crónica y confirma el diagnóstico.

Se utilizan para confirmar la presencia del gen de fusión BCR-ABL1 y/o el cromosoma Filadelfia, e identificar mutaciones genéticas adicionales.
Cariotipo convencional : para confirmar el cromosoma Filadelfia , que contiene el gen de fusión BCR-ABL1
Análisis FISH : para confirmación del gen de fusión BCR-ABL1

RT-PCR cuantitativa
Detección y cuantificación altamente sensible de células con transcripciones BCR-ABL1
Especialmente útil para evaluar la respuesta al tratamiento y el estado de remisión.

Fase acelerada
Proporción significativamente mayor de células blásticas. (Definido como 10-29% (criterios MDACC) o 10-19% (criterios de la OMS) de células blásticas en sangre periférica o médula ósea.)
A menudo hay mutaciones genéticas adicionales. (Esto puede causar resistencia parcial a la terapia dirigida .)
AceleradaP-CML y BlasticaP-CML tienen valores de parámetros de laboratorio característicos (p. ej., la proporción de células blásticas en sangre periférica o médula ósea ). Algunas definiciones también incluyen otras mutaciones genéticas y la capacidad de respuesta al tratamiento. (Los criterios utilizados para definir AP-CML y BP-CML varían según la fuente. Los criterios comúnmente utilizados en los EE. UU. incluyen los del MD Anderson Cancer Center (MDACC) y la OMS.)
La presencia de m utaciones adicionales se asocia con etapas más avanzadas de CML (es decir, AP-CML o BP-CML ) y puede causar resistencia a la terapia dirigida . [9]

Mayor proporción de células blásticas en comparación con AceleradaP-CML (Definido como ≥ 30% (criterios MDACC) o ≥ 20% (criterios de la OMS) de células blásticas en sangre periférica o médula ósea.)
Proliferación de blastos extramedulares (Esta es una manifestación rara de BlasticaP-CML. Es más común en pacientes más jóvenes y conlleva un pronóstico desfavorable. Dependiendo del riesgo individual y de los síntomas clínicos, algunos pacientes con leucemia mieloide crónica deben someterse a estudios de diagnóstico para detectar enfermedad extramedular. Esto puede incluir punción lumbar si se sospecha afectación del SNC o biopsia si se sospecha afectación de la piel o los huesos.)
A menudo resistente a la terapia dirigida debido a la presencia de múltiples mutaciones genéticas.
BP-CML es una afección potencialmente mortal que es clínicamente similar a la leucemia aguda . Debe reconocerse tempranamente y tratarse inmediatamente.

AceleradaP-CML y BlasticaP-CML tienen valores de parámetros de laboratorio característicos (p. ej., la proporción de células blásticas en sangre periférica o médula ósea ). Algunas definiciones también incluyen otras mutaciones genéticas y la capacidad de respuesta al tratamiento. (Los criterios utilizados para definir AP-CML y BP-CML varían según la fuente. Los criterios comúnmente utilizados en los EE. UU. incluyen los del MD Anderson Cancer Center (MDACC) y la OMS.)
La presencia de mutaciones adicionales se asocia con etapas más avanzadas de CML (es decir, AP-CML o BP-CML ) y puede causar resistencia a la terapia dirigida . [9]

Pretratamiento
Realizar exámenes de detección previos a la quimioterapia en consulta con un hematólogo-oncólogo. (Por lo general, es necesario calcular las puntuaciones de riesgo de leucemia mieloide crónica (p. ej., Sokal, ELTS) antes del tratamiento. Estas puntuaciones estratifican a los pacientes en categorías de riesgo, lo que ayuda a evaluar el pronóstico del paciente. La evaluación previa al tratamiento de BP-CML es similar a la de la leucemia aguda y, por lo tanto, es más completa que para otras etapas de CML.)
Iniciar la profilaxis y el tratamiento del síndrome de lisis tumoral (p. ej., fluidoterapia intravenosa , alopurinol ).

TKI : tratamiento de primera y segunda línea
Se puede considerar el tratamiento médico complementario o el trasplante de células madre hematopoyéticas ( TCMH ) si otros tratamientos fallan. (El fracaso del tratamiento generalmente se define como la progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento con dos TKI diferentes .)

Comenzar el tratamiento con TKI .
Considere la quimioterapia sistémica o el TCMH , si el paciente es elegible.

El tratamiento es similar al de la leucemia aguda .
Quimioterapia sistémica agresiva en combinación con un TKI. (El tipo de quimioterapia utilizada depende del tipo de célula blástica predominante: quimioterapia para la LLA si las células linfoides son más prevalentes y quimioterapia para la AML si los blastos mieloides son más prevalentes.)
TCMH , si el paciente es elegible

Indicación : todos los pacientes con LMC, independientemente de la fase.
El inicio temprano del tratamiento durante el curso de la enfermedad se asocia con un mejor pronóstico; por lo tanto, el diagnóstico y tratamiento tempranos son esenciales.

TKI de primera generación ( imatinib ) : indicados en CrónicaP-CML de bajo riesgo , pacientes con comorbilidades o pacientes de edad avanzada (Algunos pacientes con CP-CML pueden recibir TKI de segunda generación . Esto puede conducir a una remisión más rápida, pero la supervivencia general no es mayor en comparación con el tratamiento con imatinib .)
TKI de segunda generación (p. ej., dasatinib , nilotinib ): generalmente indicados en AP-CML
TKI de tercera generación (p. ej., ponatinib): especialmente eficaces en pacientes con mutaciones adicionales

Inhibición selectiva de la tirosina quinasa (p. ej., bloqueando su sitio de unión a ATP ): inhibe la fosforilación de tirosina de proteínas de señalización posteriores (no hay transferencia de fosfato del ATP a los residuos de tirosina )
Interrupción de la vía BCR-ABL1 : inhibe la proliferación e induce la apoptosis en células positivas para BCR-ABL1

Los TKI de segunda y tercera generación son más eficaces en pacientes con ciertas mutaciones adicionales que los TKI de primera generación , pero también se asocian con más eventos adversos .
Los TKI pueden interactuar con muchos medicamentos comunes y suplementos a base de hierbas (p. ej., antiácidos , antidepresivos , cúrcuma, té verde)
Teratogénicos , por tanto, no deben utilizarse durante el embarazo . (En estos casos, se puede utilizar interferón )

Los TKI son la principal clase de fármacos utilizados para tratar la leucemia mieloide crónica.

Tratamiento médico complementario (Aunque la aparición de TKI ha reemplazado en gran medida otras estrategias de tratamiento médico en la leucemia mieloide crónica, el uso de medicamentos adicionales puede ser beneficioso en determinadas circunstancias.)
La omacetaxina se puede utilizar además de los TKI en la leucemia mieloide crónica resistente a los TKI para mejorar la respuesta al tratamiento.
Se pueden usar hidroxiurea o IFN-α para reducir el recuento de leucocitos y controlar los síntomas asociados con leucocitosis o trombocitosis extrema .
Quimioterapia sistémica : indicada en BP-CML y ciertos casos de AP-CML
TCMH alogénico : debe considerarse en pacientes con LMC resistente a TKI y en ciertos pacientes en fases avanzadas ( LMC AceleradaP o LMC BlasticaP ).

Policitemia vera
BH Y FSP
eritrocitosis
Trombocitosis
Leucocitosis
FAL
↑
Genética/causa
Mutación JAK2 enel 95% de los casos.
Mielofibrosis primaria
BH Y FSP
Pancitopenia progresiva
dacriocitos
FAL
↑

Genética/causa
Mutación JAK2 en hasta el 60% de los casos

Trombocitemia esencial
BH Y FSP
Trombocitosis aislada
FAL
↑
Genética/causa
Mutación JAK2 en el 50% de los casos.
Leucemia mieloide crónica
BH Y FSP
Leucocitosis extrema
basofilia
Los neutrófilos pueden tener la anomalía Pseudo-Pelger-Huet

Policitemia vera
BH Y FSP
eritrocitosis
Trombocitosis
Leucocitosis
FAL
↑
Genética/causa
Mutación JAK2 enel 95% de los casos.
Mielofibrosis primaria
BH Y FSP
Pancitopenia progresiva
dacriocitos
FAL
↑

Genética/causa
Mutación JAK2 en hasta el 60% de los casos

Trombocitemia esencial
BH Y FSP
Trombocitosis aislada
FAL
↑
Genética/causa
Mutación JAK2 en el 50% de los casos.
Leucemia mieloide crónica
BH Y FSP
Leucocitosis extrema
basofilia
Los neutrófilos pueden tener la anomalía Pseudo-Pelger-Huet
FAL
↓
Genética/causa
cromosoma filadelfia
Reacción leucemoide
BH Y FSP
Leucocitosis
Menos precursores granulocíticos, basófilos y eosinófilos en comparación con la LMC
Los neutrófilos tienen granulación tóxica, vacuolación tóxica y cuerpos de Dohle

FAL
↑
Genética/causa
Sin mutación
Generalmente secundario a infecciones o medicamentos (p. ej., esteroides )
Asociado con ciertos tumores sólidos (p. ej., cáncer de pulmón y riñón ) (Imita una neoplasia maligna hematopoyética .)

Tasa de supervivencia sin tratamiento:
Fase crónica: 3,5 a 5 años
Fase explosiva: 3 a 6 meses
En la mayoría de los pacientes, la esperanza de vida puede mejorar notablemente mediante la terapia dirigida con imatinib . En algunos casos, incluso resulta en una remisión molecular. (Se considera que el paciente se encuentra en remisión molecular cuando las transcripciones del gen BCR-ABL ya no son detectables en la PCR .)