Lipogénesis	En un estado de saciedad o post-ingesta, se produce la síntesis de triacilglicéridos, proceso que se denomina lipogénesis.
Sustratos de la lipogénesis	Para sintetizar los triacilglicéridos se requiere como sustrato, además de los ácidos grasos, al glicerol-3-fosfato.
Producción del glicerol-3-P en el hígado	En el hígado, el glicerol-3-fosfato es producido por fosforilación del glicerol, reacción catalizada por la enzima glicerol quinasa o bien por la reducción de la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) proveniente de la glucólisis.
Producción del glicerol-3-P en el tejido adiposo	El tejido adiposo carece de glicerol quinasa, y puede producir glicerol 3-fosfato solamente a partir de glucosa utilizando la dihidroxiacetona fosfato (intermediario de la glucólisis) por la enzima glicerol- 3-fosfato deshidrogenasa.
¿Dónde se sintetizan los triacilglicéridos?	Tanto en el tejido adiposo como en el hígado, los triacilglicéridos son sintetizados en el citoplasma a partir de glicerol-3-fosfato el cual reacciona con dos acil-CoA para formar el ácido fosfatídico.
Pasos de la síntesis de triacilglicéridos	1) Formación de glicerol-3-fosfato 2) Glicerol-3-P reacciona con 2 Acil-CoA y forma ácido fosfatídico 3) La defosforilación del ácido fosfatídico produce diacilglicerol 4) Otro Acil-CoA reacciona con el diacilglicerol para formar triacilglicerol (E: diacilglicerol acil transferasa)
Triglicéridos formados en tejido adiposo	Son almacenados en adipocitos
Triglicéridos formados en el hígado	Sintetizados en el REL, son empaquetados junto con colesterol, fosfolípidos y proteínas (sintetizadas en el retí**** endoplásmico rugoso) para formar la lipoproteína VLDL. La VLDL es procesada en el aparato de Golgi y secretada por el hígado hacia el torrente sanguíneo
Principal apoproteína de la VLDL	Es la apoB100
Destino de los triacilgliceroles de la VLDL	La enzima lipoproteinlipasa (LPL), que se encuentra unida a la membrana basal de las células endoteliales de los capilares sanguíneos, degrada los triacilglicéridos de las VLDL y de los quilomicrones generando ácidos grasos y glicerol.
ApoCII	Apoproteína que las VLDL captaron de su interacción con las HDL. Activa la LPL.
Isoenzima LPL muscular	El bajo Km de la isoenzima LPL muscular permite que el músculo utilice ácidos grasos aportados por los quilomicrones y las VLDL como fuente de moléculas combustibles cuando la concentración sanguínea de estas lipoproteínas es muy baja.
Isoenzima LPL de tejido adiposo	La isoenzima LPL de tejido adiposo tiene un alto Km y es más activa luego de una ingesta, cuando los niveles en sangre de quilomicrones y VLDL son elevados
Almacenamiento de TAG en tejido adiposo	• Después de una comida aumenta el depósito de triacilglicéridos en el tejido adiposo. • Los adipocitos sintetizan la enzima lipoproteinlipasa (LPL) cuando la relación insulina/glucagon es alta. • Esta enzima degrada los triacilglicéridos tanto de los quilomicrones como de las VLDL. • Los ácidos grasos entran al adipocito y son activados para formar acil-CoA, que reacciona con el glicerol 3-fosfato para formar triacilglicéridos por un camino similar al del hígado. • Como el tejido adiposo carece de actividad de glicerol quinasa, no puede usar el glicerol producido por la actividad de LPL. •En el tejido adiposo, el glicerol-3-fosfato es formado a partir de la glucosa.
Insulina en los adipocitos	• Además de estimular la síntesis y liberación de la enzima LPL, la insulina estimula la captación de glucosa (GLUT4) y su metabolismo en los adipocitos. • La insulina activa la enzima fosfofrutoquinasa 1 mediante el aumento de los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato. • También estimula la desfosforilación de la piruvato deshidrogenasa, y por lo tanto el piruvato producido por glucólisis puede ser oxidado en el ciclo de Krebs. • Además, la insulina estimula la conversión de glucosa a ácidos grasos en el tejido adiposo, aunque el hígado es el principal sitio de síntesis de ácidos grasos en humanos.
Lipólisis	• Generalmente, los lípidos son almacenados en forma de gotas lipídicas, con un núcleo de colesterol esterificado y triacilglicéridos rodeado por una monocapa de fosfolípidos. • Cuando, en función de las señales hormonales, hay una necesidad de energía metabólica (ayuno, ejercicio prolongado, etc.), se movilizan las reservas de triacilglicéridos almacenados en el tejido adiposo y los ácidos grasos son transportados a aquellos tejidos (músculo esquelético, corazón, corteza adrenal) en los que se oxidan ácidos grasos para producir energía.
Perilipinas	La superficie de estas gotas lipídicas está recubierta con perilipinas, proteínas que restringen el acceso a los lípidos contenidos en la gota, previniendo la movilización lipídica inoportuna.
Destino de los AG	• Los ácidos grasos son transportados en la sangre por la albúmina y llegan hasta el músculo, hígado y otros tejidos para ser oxidados, liberando energía. • Durante el ayuno, el acetil-CoA producido por β-oxidación de los ácidos grasos en el hígado es convertido en cuerpos cetónicos, los cuales son liberados a la sangre y sirven como fuente de energía para otros tejidos. • El glicerol derivado de la lipólisis en los adipocitos es usado por el hígado durante el ayuno como fuente de carbono para la gluconeogénesis.
Regulación de la lipasa hormono sensible (LHS)	1) El glucagon, secretado en respuesta a una disminución de la glucemia, activa sus receptores específicos en las membranas de los adipocitos. 2) El mecanismo de transducción de señales incluye la activación de la proteína Gs, AMPc y PKA. 3) La PKA fosforila a la perilipina A y esta proteína fosforilada moviliza a la Lipasa Hormono Sensible (LHS) desde el citosol hacia la superficie de la gota lipídica donde puede comenzar a hidrolizar los triacilglicéridos liberando los ácidos grasos. 4) La PKA también fosforila a la LHS aumentando su actividad. 5) La LHS activada hidroliza el enlace éster de los triacilglicéridos liberando los ácidos grasos y glicerol. 6) La actividad de la LHS también es aumentada por catecolaminas, hormona de crecimiento, ACTH y corticosteroides, mientras que la insulina se opone a la acción de las anteriores.
Regulación de la lipólisis (activación)	✅ Frío ✅ Ejercicio ✅ Glucagon ✅ Hipoglucemia * * A través de la activación hipotalámica del sistema simpático, cuyas terminales liberan noradrenalina en los tejidos efectores, estimulando al receptor β-adrenérgico.
Regulación de la lipólisis (inhibición)	⛔ Insulina • La insulina estimula a la fosfodiesterasa, que degrada al AMPc. • La insulina promueve la internalización de los receptores β-adrenérgicos (provocando resistencia a la acción lipolítica de las catecolaminas).
Volumen del tejido adiposo	El volumen del tejido adiposo está en equilibrio dinámico. Depende de la relación entre la lipogénesis y la lipólisis que sufren una regulación múltiple: hormonal, metabólica y nerviosa.
Puesta en marcha de la lipogénesis o de la lipólisis	La puesta en marcha de la lipogénesis o de la lipólisis son, en última instancia, consecuencia de cambios en la actividad de la LPL y de la LHS, cuya actividad es regulada por catecolaminas, insulina, glucagon, hormona estimulante de la tiroides, colecistoquinina, hormona de crecimiento, cortisol, ACTH, esteroides sexuales, parathormona, etc. Sin embargo, estas hormonas no tienen igual acción en todos los territorios adiposos. Algunas localizaciones son más sensibles que otras a los mismos estímulos, determinando diferencias en la respuesta regional.
Cetogénesis	Los cuerpos cetónicos son un grupo de compuestos de bajo peso molecular: β-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona.
Pasos de la cetogénesis	• Para la síntesis de estos compuestos, que ocurre en el hígado, 2 moléculas de acetil-CoA reaccionan para formar acetoacetil-CoA en una reacción catalizada por la Tiolasa. • Otra molécula de acetil-CoA reacciona con el acetoacetil- CoA, produciendo 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) y liberando a la coenzima A (CoASH). • La enzima que cataliza esta reacción es la hidroximetil-glutaril-CoA sintetasa (HMG-CoA sintetasa). Esta enzima es inducida durante el ayuno y es inhibida por CoA-SH. • En la siguiente reacción la HMGCoA liasa cataliza la ruptura de HMG-CoA para formar acetil-CoA y acetoacetato.
Destinos del acetoacetato	• Puede pasar directamente a la sangre o bien puede ser reducido por una deshidrogenasa dependiente de NADH a un segundo cuerpo cetónico, el hidroxibutirato, el cual pasa a la sangre. • Esta reacción de la deshidrogenasa es fácilmente reversible y sirve para interconvertir estos dos compuestos los cuales pasan a la sangre y van desde el hígado a otros tejidos donde son utilizados como moléculas combustibles, es decir, son oxidados para proveer energía. • El tercer destino del acetoacetato es su decarboxilación. En esta reacción se libera CO2 y se forma acetona. La acetona no se metaboliza y como es volátil se espira por los pulmones.
¿Qué determina la cantidad relativa de acetoacetato y β-hidroxibutirato que son producidos?	La relación NADH/NAD+ Los humanos generalmente, producen más β-hidroxibutirato que acetoacetato.
Cetólisis	• Los cuerpos cetónicos proveen combustible para los tejidos particularmente durante el ayuno. • Cuando se liberan ácidos grasos del tejido adiposo, por la hidrólisis de los triacilglicéridos, el hígado puede utilizar estos ácidos grasos para sintetizar cuerpos cetónicos los cuales son captados por tejidos tales como músculo y riñón, donde son oxidados.
Durante el ayuno	• El nivel plasmático de los cuerpo cetónicos (cetonemia) se eleva y en casos de inanición los cuerpos cetónicos pueden ser oxidados en el sistema nervioso, reduciendo la cantidad de glucosa requerida por este tejido
¿Qué produce más energía, la oxidación del β- hidroxibutirato o la oxidación del acetoacetato?	El acetoacetato puede entrar a las células directamente o puede ser generado dentro de ellas por oxidación del β-hidroxibutirato. Esta reacción catalizada por la β-hidroxibutirato deshidrogenasa, produce NADH cuya reoxidación genera ATP, por fosforilación oxidativa. Por lo tanto, se produce más energía por oxidación del β- hidroxibutirato que por oxidación del acetoacetato.
Activación del acetoacetato	• Se produce en las mitocondrias y es catalizada por la succinil-CoA acetoacetato-CoA transferasa. • Como el nombre lo sugiere, en esta reacción se transfiere CoA desde el succinil-CoA, un intermediario del ciclo de Krebs, a acetoacetato. • Los productos de esta reacción son acetoacetil-CoA y succinato.
¿El hígado utiliza cuerpos cetónicos?	Aunque el hígado produce cuerpos cetónicos, no los utiliza porque no hay en el hígado actividad significativa de tiotransferasa.
Ruptura de acetoacetil-CoA	La β-cetotiolasa, la misma enzima involucrada en la β-oxidación, cataliza la ruptura de acetoacetil-CoA. Un mol de acetoacetil-CoA produce 2 moles de acetil-CoA, las cuales entran en el ciclo de Krebs.
Cantidad total de energía	La cantidad total de energía obtenida por oxidación parcial de ácidos grasos en el hígado y el envío de los cuerpos cetónicos a otros tejidos para su oxidación completa, es la misma cantidad de energía que se obtiene por oxidación completa de los ácidos grasos en un único tejido.
Ventaja de la formación de cuerpos cetónicos	1) El hígado obtiene la energía requerida para realizar procesos, tales como gluconeogénesis, de la oxidación parcial de los ácidos grasos y además forma cuerpos cetónicos 2) Otros tejidos utilizan estos cuerpos cetónicos como combustible 3) Durante el ayuno prolongado, el cerebro puede oxidar cuerpos cetónicos, reduciendo su dependencia absoluta de glucosa. Consecuentemente, durante el ayuno, la gluconeogénesis disminuye, y las proteínas musculares, las cuales proveen aminoácidos como fuente de carbono para la producción de glucosa, no son degradadas.

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