Síntesis De Ácidos Grasos

• La oxidación de los ácidos grasos representa la fuente principal de producción de energía metabólica. Su almacenamiento en forma de triacilglicéridos es más eficiente y cuantitativamente más importante que el almacenamiento de hidratos de carbono como glucógeno.
• b) Son un componente fundamental de las membranas plasmáticas, formando estructuras hidrofóbicas que permiten generar compartimentos celulares y estructuras subcelulares.

• Los ácidos grasos son cadenas hidrocarbonadas que contienen un grupo carboxilo.
• La fórmula básica para un ácido graso completamente saturado es CH3-(CH2)n-COOH.

• Los ácidos grasos del organismo provienen tanto de la dieta como de la biosíntesis endógena (síntesis de novo).
• La síntesis ocurre cuando hay un exceso calórico en la dieta.
• La principal fuente de carbono para la síntesis de ácidos grasos son los hidratos de carbono de la dieta.
• Un exceso calórico correspondiente a las proteínas dietarias también puede aumentar la síntesis de ácidos grasos. En este caso, la fuente de carbono son los aminoácidos que pueden ser convertidos en acetil-CoA o acetoacetil-CoA.

En los humanos, la síntesis de ácidos grasos ocurre principalmente en el hígado,
aunque el proceso puede ocurrir también en el tejido adiposo.

• Cuando se produce una ingesta con exceso de hidratos de carbono, la glucosa es
convertida en piruvato por la vía glucolítica.
• El piruvato por acción de la PDH se
transforma en acetil-CoA dentro de la mitocondria.
• En esa situación metabólica (de alta carga energética) el ATP inhibe a las enzimas regulables del ciclo de Krebs.
• El citrato formado por la condensación del acetil-CoA con oxalacetato (por la E citrato sintasa) sale de la mitocondria por la lanzadera del citrato.
• En el citoplasma, el citrato se desdobla y vuelve a producir acetil- CoA y oxaloacetato, en una reacción que requiere ATP y es catalizada por la citrato liasa.
• Este acetil-CoA citoplasmático provee unidades de 2 carbonos que se condensan en una serie de reacciones catalizadas por el complejo enzimático ácido graso sintasa produciendo palmitato (ácido graso saturado de 16 carbonos).
• El complejo enzimático ácido graso sintasa está
localizado en el citosol y por lo tanto utiliza el acetil-CoA citosólico.

• El acetil-CoA se forma en la mitocondria por descarboxilación oxidativa del piruvato.
• Dado que la membrana mitocondrial interna no es permeable al acetil-CoA, el transporte de este precursor desde las mitocondrias al citoplasma, se lleva a cabo a través de la lanzadera del ácido cítrico.
•Dado que el ATP frena el ciclo de Krebs a nivel de la isocitrato deshidrogenasa, se acumula citrato (la
reacción de la aconitasa es reversible), que sale de la mitocondria.
• La enzima citrato liasa, en el citosol, desdobla el citrato en acetil-CoA y oxaloacetato, con consumo de ATP.

El oxaloacetato es reducido por la malato deshidrogenasa, generando malato, cuya decarboxilación oxidativa por la enzima málica (que tiene al NADP+ como coenzima), genera piruvato y NADPH + H+

Para realizar este ciclo de transporte, por cada mol de acetil-CoA transferido desde la matriz mitocondrial al citoplasma se requiere la hidrólisis de 1 mol de ATP (de la reacción de la citrato liasa) y la oxidación de 1 NADH (de oxaloacetato a malato), al
mismo tiempo que se reduce un mol de NADP (enzima málica).

Se requieren 14 moles de NADPH, 8 de los cuales
se forman durante el transporte del acetil-CoA (enzima málica), los otros 6 se forman en el
ciclo de las pentosas

El piruvato generado puede volver a la mitocondria y regenerar el oxaloacetato (por la actividad de la piruvato carboxilasa) o convertirse en Acetil CoA (por
la actividad de piruvato deshidrogenasa).

También el malato puede reingresar a la mitocondria y convertirse en oxaloacetato mediante la actividad de la enzima malato deshidrogenasa mitocondrial.

• La formación del malonil-CoA es el paso regulatorio de la síntesis de ácidos grasos y ocurre en el citosol.
• Bicarbonato (HCO3-) + Acetil-Coa + ATP -----> Malonil-Coa + ADP + Pi
• Acetil-Coa carboxilasa (ACC)
• Coenzima: biotina

La acetil-CoA carboxilasa es una enzima clave en la regulación de la síntesis de los ácidos grasos. Esta enzima presenta tres niveles de regulación:
• Alostérico,
• Covalente y
• Por inducción-represión.

• En su estado protomérico la enzima es inactiva. Los
protómeros se agregan para formar un polímero que es enzimáticamente activo en presencia de citrato.
• ⛔ Palmitoil-Coa ✅ Citrato
⛔ C16-C18 acil-Coa
•La acción de estos dos efectores es “muy lógica”: se
incrementa la síntesis de ácidos grasos cuando hay una alta concentración de citrato en el citosol (un indicador de alta concentración de acetil-CoA), y se inhibe la síntesis cuando hay acumulación del producto final de la vía.

• La actividad de la enzima se regula por un mecanismo de fosforilación-desfosforilación.
• La enzima fosforilada es menos activa que la enzima desfosforilada.
• Evidencias experimentales sugieren que la fosforilación está promovida por glucagon (vía AMPc) así como por AMP (a través de una quinasa activada por AMP) y que la insulina promueve la forma activa.

• La síntesis de la enzima acetil-CoA carboxilasa
también está regulada.
• En animales alimentados con dietas ricas en hidratos de carbono o dietas libre de grasas se observa mayor cantidad de enzima, mientras que el ayuno o dietas con alto contenido de lípidos disminuyen la síntesis de la enzima.
• La insulina estimula la síntesis de la enzima y el glucagon la reprime

• En términos generales, la sintasa de ácidos grasos (o ácido graso sintasa) agrega de manera secuencial unidades de dos carbonos provenientes del malonil-CoA a la cadena de ácido graso en crecimiento, hasta formar palmitato.
• Después de la adición de cada unidad de dos carbonos, la cadena en crecimiento sufre dos reacciones de reducción que requieren NADPH.

• El complejo de la ácido graso sintasa está compuesto de dos dímeros idénticos.
• Cada uno presenta siete actividades catalíticas y un segmento de proteína transportadora de acilos (ACP) en una cadena polipeptídica continua.
• Los dos dímeros se asocian en un arreglo de “cabeza a cola”, de modo que el grupo sulfhidrilo de
la fosfopanteteína de una subunidad y un grupo sulfhidrilo de una cisteína en otra subunidad se alineen estrechamente.
• El segmento ACP contiene un residuo de fosfopanteteína que proviene de la coenzima A.

• Se transfiere un resto acetilo desde acetil-CoA al sulfhidrilo de la fosfopanteteína de la ACP de una subunidad, y luego al grupo sulfhidrilo de la cisteína de la otra subunidad.
• El malonil-CoA se une luego al sulfhidrilo de la fosfopanteteína-ACP de la primera subunidad.
• Los restos acetilo y malonilo se condensan con la liberación del grupo carboxilo del malonilo como CO2.
• Una cadena acilo de 4 carbonos está ahora unida al grupo sulfhidrilo de la fosfopanteteína de la ACP.

Siempre se sintetizan en situación de saciedad

Las condiciones de alta energía son características de la situación de saciedad en la que ya se suplieron las demandas energéticas y existe un exceso de nutrientes

⛔ ATP
⛔ NADH + H+
Impiden que el Acetil-Coa se oxide completamente a través del ciclo de Krebs

Matriz mitocondrial, a partir de la decarboxilación oxidativa del piruvato

La actividad de la enzima málica genera aproximadamente la mitad del NADPH que se necesita para la síntesis de AG. La otra vía metabólica que aporta NADPH es la vía de las pentosas

Mediante su grupo sulfhidrilo transporta el AG de un centro catalítico a otro

• AT = Acetil transferasa (D1)
• KS = Enzima condensante (D1) presenta un grupo -SH que va a funcionar de manera concertada con el grupo sulfhidrilo de la proteína ACP
• MAT = Malonil transferasa (D1)
◇ KR = Cetoacil reductasa (D2)
◇ DH = Hidroxi-acil deshidratasa (D2)
◇ ER = Enoil reductasa (D2)
☐ TE = Tioesterasa (D3)

D1: Ingreso de sustratos y unidad de condensación
D2: Unidad de reducción (incluye a la ACP)
D3: Liberación del AG (palmítico)

1) Iniciación
2) Elongación
3) Terminación

1) Se rompe el enlace tioéster del Acetil-Coa inicial, se libera Coenzima A y el grupo acetilo es transferido a la proteína ACP (a su grupo -SH)

2) A continuación, el mismo grupo acetilo va a ser transferido a la enzima condensante (a su grupo -SH). Paso muy importante porque es necesario que el grupo -SH de la proteína ACP quede libre para poder unir todos los sustratos (malonil-CoA) que van a ser utilizados en la etapa de elongación
3) Una vez liberado el grupo -SH de la proteína ACP, el grupo malonilo del malonil-CoA se transfiere a la proteína ACP uniéndose a ella a través de su grupo -SH
4) El grupo acetilo y malonilo se condensan con liberación de CO2 y queda así conformada una cadena de 4 C que permanece unida al grupo -SH de la ACP
5) Reducción del grupo ceto a un grupo alcohol (se utiliza NADPH)
6) deshidratación y formación del doble enlace
7) Reducción del doble enlace (se utiliza NADPH)

Por cada vuelta de elongación se van a requerir dos moléculas de NADPH

El grupo acetilo original se alarga en 2 C

La cadena en crecimiento, que ahora tiene 4 C, se tiene que transferir al grupo -SH de la enzima condensante para poder dejar libre el grupo -SH de la proteína ACP, que ahora va a poder recibir a la segunda molécula de malonil-CoA y todo el proceso se repite

7 veces, hasta obtener una cadena de 16 C, el palmitoilo, que todavía se encuentra unido al grupo -SH de la proteína ACP. En este momento ocurre la etapa de terminación

La actividad de la tioesterasa, con gasto de un H2O, hidroliza el enlace tioéster que une al palmitato con la proteína ACP y libera entonces al palmitato

• Ácido grasa sintasa:
Acetil-Coa + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ ----> Palmitato + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoASH + 6 H2O
• Acetil-Coa Carboxilasa:
7 Acetil-Coa + 7 CO2 + 7 ATP ---> 7 Malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi
• Balance total:
8 Acetil-Coa + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+ ---> Palmitato + 8 CoASH + 7 ADP + 7 Pi + 6 H2O + 14 NADP+

Para la liberación de palmitato, por ruptura del enlace tioéster con la proteína ACP, la actividad catalítica de Tioesterasa que forma parte del complejo de la Ácido Graso Sintasa necesita de 1 molécula de H20, por eso se obtiene como producto 6 H2O y no 7

En otros tejidos sí:
•En la leche materna humana hay un alto contenido de AG saturados de menos de 16 C (ácido láurico y mirístico). Una Tioesterasa (bajo control hormonal) hidroliza la unión entre el AG en crecimiento y la proteína ACP antes de llegar a los 16 C

Puede utilizar metil-malonil-CoA y se inserta una ramificación de un grupo metilo al AG. Por lo tanto se obtiene un AG ramificado

Aumenta la relación metil-malonil-CoA/Malonil-CoA, que va a favorecer la síntesis de AG ramificados. La síntesis de AG ramificados puede traer consecuencias indeseables como neuropatías

• Puede elongarse
• Puede desaturarse (introducción de dobles enlaces)
• En hígado, el palmitato y otros AG recién sintetizados pueden convertirse en TAG que se empaquetan en VLDL para su secreción
• Puede degradarse para obtener energía en el proceso de β-oxidación (en hígado)

Independientemente de su destino metabólico, el Ácido Palmítico (y cualquier AG) requiere de un paso previo de activación

• Ácido graso + ATP -----> Acil-AMP + PPi
Acil CoA sintetasa o tioquinasa
• Acil-AMP + CoA -----> Acil CoA + AMP
Acil CoA sintetasa o tioquinasa
• PPi -----> 2 Pi
Pirofosfatasa

• 2-3C: Citosol y mitocondrias
• 4-12C: Mitocondria
• >12C: mitocondria, RE y membrana de peroxisomas

• Activación del palmitato a palmitoil-CoA
• La elongación ocurre en el RE
• Se agregan 2C en reacciones semejantes a la de la síntesis de palmitato
• La diferencia es que no interviene la proteína ACP de la AG sintasa
• Interviene el grupo fosfopanteteína de una CoA
• El dador de C es el malonil-CoA
• Palmitoil-CoA (16C) a Estearoil-CoA (18C)
• También pueden lograrse AG de 22 y 24 C pero suele ocurrir en el cerebro

• No interviene el Malonil-CoA como dador de 2C
• El dador de 2C es el acetil-CoA
• No ocurre en el RE
• Ocurre en la mitocondria
• Los agentes reductores pueden ser tanto NADH como NADPH

• Ocurre en el RE
• El ácido palmítico y el ácido esteárico son los precursores de los dos AG monoinsaturados más abundantes en los tejidos: el ácido palmitoleico y ácido oleico
• Doble enlace entre C9 y C10 (más común)
Acil-CoA saturado + O2 + 2H+ ----> Acil-CoA monoinsaturado
• Acil CoA desaturasa
• Se oxida una molécula de NADPH
• El O2 va a ser el aceptor final de los electrones que cede el NADPH para convertirse eventualmente en 2 H2O
• Transferencia de electrones desde el NADPH hacia el O2 para formar H2O. Ver dibujo

• No son sintetizados de novo
• Deben ser incorporados por la dieta
• Por ejemplo, el ácido araquidónico, precursor de las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos
• Lo que podemos hacer es incorporar a su precursor, el ácido linoleico

• Lípidos de importancia biológica derivados de AG
• Se pueden formar por la hidroxilación en el C2 de ciertos AG
• Muy común en el SN, necesarios en la formación de algunos lípidos de la mielina
• Por ejemplo, el ácido cerebrónico

• Regulación génica:
✅ Dieta con gran cantidad de hidratos de carbono
✅ Dieta libre de grasas
⛔ Ayuno
⛔ Dieta con gran cantidad de grasas
• Regulación alostérica:
✅ Azúcares fosforilados