β-oxidación	El proceso por el cual se obtiene energía por oxidación de los ácidos grasos
¿Dónde ocurre la β-oxidación?	Ocurre en las mitocondrias
¿Se producen NAD o NADH?	En esta vía se producen también NADH y FADH2, que serán oxidados en la cadena respiratoria con producción de ATP por fosforilación oxidativa.
Producto final de la β-oxidación	Es el acetil-Coa, que se utilizará en el Ciclo de Krebs
¿De qué depende el grado de utilización de los ácidos grasos?	• Varía considerablemente según el tejido y depende, en gran medida, del estado metabólico del organismo (estado de ayuno o post-ingesta, ejercicio o reposo). • Por ejemplo, el sistema nervioso oxida ácidos grasos en pequeña proporción, pero en el músculo cardíaco y esquelético, los ácidos grasos son la principal fuente de energía. • Durante el ayuno prolongado, la mayoría de los tejidos pueden usar ácidos grasos o cuerpos cetónicos para suplir su requerimiento energético.
Requisito para oxidar ácidos grasos	Deben ser previamente activados
¿Cuándo se produce la hidrólisis de triglicéridos?	En situaciones particulares como en ayuno (aumento del glucagon), en ejercicio y con aumento de adrenalina
Hidrólisis de triglicéridos	• El glucagon y/o la adrenalina van a contactar con receptores específicos en la membrana plasmática del adipocito (receptores 7TMS acoplados a proteína Gs) • Lleva a la activación de la enzima Adenil Ciclasa o Adenilato Ciclasa • Esta enzima cataliza la conversión de ATP en AMPc • El AMPc se une a las subunidades regulatorias de la PKA y va a activar a esta quinasa • Esta quinasa activada va a fosforilar a targets específicos dentro del adipocito, como por ejemplo a la lipasa sensible a hormonas (que va a ser la encargada de degradar los triglicéridos, liberando AG y glicerol) • También la PKA va a fosforilara unas proteínas que se encuentran estabilizando la gota lipídica llamadas perilipinas, que al ser fosforiladas se les va a inducir un cambio conformacional permitiendo que la lipasa hormono-sensible tenga mayor acceso a la gota lipídica y pueda degradar los triglicéridos
Destino de los AG luego de degradar los triglicéridos	Esos AG liberados viajan por el torrente sanguíneo unidos a albúmina y van a poder ser captados por los tejidos que los necesiten. Por ejemplo, durante el ejercicio lo van a captar los miocitos.
¿En qué tejidos ocurre la β-oxidación?	En todos los tejidos que posean mitocondrias, a excepción del cerebro, debido a que los AG no pueden acceder por la barrera hematoencefálica
¿Qué se libera en cada ciclo de β-oxidación?	Se libera un acetil-CoA, por lo tanto se acorta en 2 átomos de C, y coenzimas reducidas (NADH y FADH2), que terminan en la cadena de transporte de electrones
Pasos de la degradación de AG saturados de cadena par	1) Activación 2) Transporte hacia la matriz mitocondrial (para AG de cadena larga, los de cadena corta y media no necesitan transportador) 3) β-oxidación (oxidación, hidratación, oxidación, tiólisis con incorporación de Co-A)
Activación	• La activación del ácido graso utiliza la energía proveniente de la ruptura de un ATP para generar el acil-Coa • Este paso es llevado a cabo por la E Acil-CoA sintetasa o AG-tioquinasa • Esto ocurre en 2 pasos 1) A partir de la ruptura del ATP se genera Acil-AMP + PPi 2) Luego se incorpora una Coenzima A liberándose AMP y generando el Acil-Coa • La ruptura del PPi (por la pirofosfatasa) produce la energía que ayuda a impulsar esta reacción de activación
¿Dónde se ubica la enzima Acil-Coa sintetasa	En peroxisomas, RE y membrana mitocondrial externa (tanto dentro como sobre)
Transporte (AG de cadena larga)	• Es dependiente de la carnitina • Proviene un 75% de la dieta y un 25% de la biosíntesis (en hígado y riñón). Se sintetiza a partir de metionina y lisina • El Acil-CoA en el espacio intermembrana va a intercambiar Coa por carnitina, generando Acilcarnitina • Esta reacción es catalizada por la enzima carnitina aciltransferasa 1 (CPT1), ubicada en la membrana mitocondrial externa • Gracias a una translocasa, la Acilcarnitina es transportada hacia la matriz mitocondrial, en donde ingresa Acilcarnitina y la carnitina vuelve al espacio intermembrana • En la membrana mitocondrial interna se encuentra la carnitina aciltransferasa 2 (CPT2) que va a liberar la carnitina del Acilcarnitina y transferir un CoA al AG, regenerando el Acil-Coa, que entra a la β-oxidación
Regulación del transporte (post-ingesta)	El transporte es el paso regulatorio de la vía: ⛔ Malonil-Coa • En una situación de post ingesta (aumento de glucemia) el metabolismo va a estar dirigido hacia la síntesis de AG, por lo tanto va a haber altos niveles de Malonil-Coa. El malonil-Coa inhibe a la carnitina aciltransferasa 1 (CPT1). Esto sucede con AG de cadena larga, debido a que los AG de cadena con menos de 12 C atraviesan libremente la membrana mitocondrial y no necesitan carnitina para su transporte
Regulación del transporte (ayuno)	• En situaciones de ayuno están aumentados los niveles de glucagon, que a su vez activa a la lipasa hormono-sensible y va a aumentar los niveles de AG en circulación y disminuyen los niveles de Acetil-Coa Carboxilasa. Esto lleva a bajos niveles de Malonil-Coa, de manera que se evita la inhibición sobre la CPT1
Regulación del transporte (quinasas)	Quinasa dependiente de Ca2+-Calmodulina y proteína quinasa activada por AMP, que inducen cambios en el citoesqueleto que van a generar una activación de la CPT1
Pasos de la β-oxidación	1) Oxidación ligada a la coenzima FAD que produce FADH2 2) Hidratación 3) Oxidación ligada a la coenzima NAD que produce NADH 4) Tiólisis por CoA
Primer paso de la β-oxidación	•Oxidación (FAD) • Acil-CoA -----> Trans Enoil-CoA • FAD ----> FADH2 • Enzima: Acil-Coa Deshidrogenasa (CAD) • Hay 4 tipos de esta enzima, dependiendo del largo de la cadena del AG (VLCAD, LCAD, MCAD, SCAD)
Paso 2 de la β-oxidación	• Hidratación • Trans Enoil-CoA + H2O -----> β-Hidroxi-Acil Coa • Enoil-CoA hidratasa
Paso 3 de la β-oxidación	• Oxidación (NAD+) • β-Hidroxi-Acil Coa -----> β-Ceto-Acil-CoA • β-Hidroxi-Acil Coa Deshidrogenasa • NAD+ ---> NADH + H+
Paso 4 de la β-oxidación	• Tiólisis • β-Ceto-Acil-CoA + CoA-SH --> Acil Coa (-2C) + Acetil CoA • Acil-CoA Acetiltransferasa (Tiolasa) • El Acil CoA vuelve a ser degradado por otra vuelta de β-oxidación • El acetil CoA ingresa en el ciclo de Krebs y genera coenzimas reducidas que ingresarán a la cadena de transporte de electrones
Última vuelta de β-oxidación	Se generan 2 moléculas de Acetil CoA
¿Por qué se llama β-oxidación?	Porque la mayoría de los cambios se dan en el Carbono β
Balance energético de la β-oxidación	• Palmitato (16C) + 7 NAD + 7 FAD ---> 8 Acetil CoA + 7 FADH2 + 7 NADH • Considerando que 1 NADH = 2,5 ATP y 1 FADH2 = 1,5 ATP • 1 Acetil Coa en Krebs: 3 NADH + 1 FADH + 1 GTP = 10 ATP • TOTAL = 7 FADH + 7 NADH + 8 Acetil CoA = 108 - 2 (activación) = 106 ATP
β-oxidación en AG de cadena impar	• β-En la última vuelta se va a generar un Acil-Coa de 5 C • Ese Acil CoA va a generar un Acetil CoA y un Propionil Coa 1) Propionil CoA + ATP --> D-Metil-Malonil-CoA + ADP + Pi • E: Propionil-CoA carboxilasa (biotina) 2) D-Metil-Malonil-CoA <--> L-Metil-Malonil-CoA • E: Metil-Malonil-CoA epimerasa 3) L-Metil-Malonil-CoA <--> Succinil-CoA (intermediario del Ciclo de Krebs) • E: Metil-Malonil-CoA Mutasa • El Succinil-CoA se transforma en Oxaloacetato y entra en la vía de la gluconeogénesis (no hay síntesis de glucosa a partir de AG de cadena par)
¿Por qué no hay síntesis de glucosa a partir de AG de cadena par?	Debido a la piruvato deshidrogenasa, que convierte piruvato en acetil coa. Tiene un ΔG muy negativo, por lo tanto se vuelve irreversible El acetil coa no puede ser convertido en piruvato
Oxidación de AG insaturados (β-oxidación modificada)	• β-oxidación hasta llegar al doble enlace (siempre se empieza por el carboxilo) • Una isomerasa modifica en doble enlace cis por uno trans • Nuevo ciclo de β-oxidación hasta llegar a otro doble enlace • Una reductasa elimina el doble enlace (NADPH--> NADP+)
Regulación fisiológica de la β-oxidación en hígado (post ingesta)	• Alta concentración de glucosa • Cantidad de AG libres en sangre es baja • Se sintetizan AG • Inhibición del ciclo de Krebs
Regulación fisiológica de la β-oxidación en hígado (ayuno)	• Baja la glucemia • Aumenta la degradación de triglicéridos en el tejido adiposo • Libera AG libres a circulación • Estos AG son captados por el hepatocito y se transportan hacia la matriz mitocondrial para generar β-oxidación • Ciclo de Krebs no inhibido • A partir del acetil-CoA generado por β-oxidación va a haber síntesis de cuerpos cetónicos y también va a ingresar al ciclo de Krebs donde va a ser degradado a CO2 y se generan coenzimas reducidas
Regulación fisiológica de la β-oxidación en tejidos extrahepáticos	En músculo la β-oxidación va servir para la obtención de energía para la contracción muscular Durante el ejercicio: • Aumento de adrenalina y noradrenalina • Disminución de insulina • El aumento de la adrenalina induce la lipólisis en el tejido adiposo La adrenalina se une a su receptor 7TMS que va a producir un aumento en los niveles de AMPc que llevan a la activación de la lipasa hormono-sensible y a la degradación de los triglicéridos Los AG libres van a ser tomados por las células musculares para obtener energía También se degradan los depósitos de triglicéridos del tejido muscular
Regulación fisiológica de la β-oxidación en músculo	A medida que se demande energía van a disminuir los niveles de ATP y van a aumentar los de AMP. Se activa la AMP quinasa (AMPK) que fosforila a la acetil-coa carboxilasa (la inactiva) Cuando se inactiva la acetil-coa carboxilasa disminuyen los niveles de Malonil-CoA y se elimina la inhibición de la CPT1 y por lo tanto los AG van a ser transportados a la matriz mitocondrial para ser degradados por β-oxidación

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