Mapa cromosómico	loci acomodados en un cromosoma de acuerdo con alguna escala
tipos de mapa	recombinación: distancias relativas y se calculan con base en recombinación y genes ligados, se hace con dos o tres genes a la vez físico: las distancias son pares de bases, a cuantas bases un gen del otros
Cruce de Morgan	Hace un cruce de prueba agarra uno doble heterocigoto por un homocigoto recesivo para ambos genes (usual es macho) Padre siempre dará mismos alelos, entonces al ver conteo fenotipos descrifro meiosis del otro progenitor
el acomodo o fase	acomodo original de gametos en la madre
recombinación ocurre entre cromatidas	no hermanas, requisito para ver los 4 tipos de gametos después de duplicarse si no serían solo 2 tipos de gametos
mapeo por recombinación	Basado en frecuencia de recombinantes producidos por recombinación Entre más separados dos genes, será más probable una recombinación y la frecuencia de recombinantes será mayor La proporción de recombinantes da una idea de la distancia que separa dos loci en un cromosoma
si los genes están ligados la frecuencia de recombinación es	menor que el 50%
la fracción de recombinación va de	0 para loci cercanos a 0.5 para loci alejados o en distintos cromosomas
cual es la máxima frecuencia de recombinación? y de no recombinación?	0.5 porque no hay más largo que 2 cromosomas distintos más de 0.5
unidad de mapa genético (m.u), cM centimorgan	distancia entre genes para la cual uno de cada 100 (1%) productos de meiosis es recombinante
Mapa genético vs mapa físico	Distancias físicas (en pares de bases o kilobases) son a grandes rasgos proporcionales a las distancias genéticas Hay excepciones importantes. Existen algunos puntos calientes de recombinación
Cruce de prueba de 3 puntos	Para determinar si tres genes: Están ligados Determinar su orden Determinar las distancias entre ellos
Mapeo de recombinación usando 3 puntos	dsfs
¿Cuándo el cruce es ligado al X, cuál sexo se usa como progenitor con fenotipo recesivo para el cruce de prueba y por qué?	el macho, porque si es una enfermedad el macho pasa a los hijos machos el y, la madre hereda a los varones el X
Mapeo con marcadores moleculares	Se pueden usar diferencias a nivel de ADN que no son visibles fenotípicamente (están en intrón o no afectan la secuencia de ADN). Estos loci se denominan marcadores moleculares
Microsatélites	repeticiones en bases Menor cantidad Mapa menos denso Más informativos Más alta tasa de mutación Genotipado más lento Repeticiones en tándem le complican a la polimerasa, tiende a meter errores: mutación
Snps	polimorfismo de un único nucleótido Mayor cantidad Mapa más denso Menos informativos Baja tasa de mutación
equivalencias mapa fisico vs recombinación	Humanos: 1cM = aprox 1 Mb (1 000 000 nucleótidos o pb) Plasmodium: 1cM = aprox 17kb (17 000 nucleótidos o pb) Al comparar veo que en humanos 1cM equivale a 1Megabase.1 % de rec va a ocurrir en un1millón de pares de bases Regla aproximada: 1cM = 1Mb Pero existen “junglas” (>3cM por Mb) y “desiertos” (0,3 cM por Mb) de recombinación Existen “puntos calientes” de recombinación También hay variación en los puntos de recombinación entre sexos
Ligamiento entre locus de microsatélite y gen que causa enfermedad	Rastreamos que la madre tiene m2 y todos sus hijos enfermos lo heredaron Estos microsatélites usualmente no son codificantes y son neutros en términos evolutivos El alelo m2 no es el causante de la enfermedad, si m2 segrega con la enfermedad lo que yo supongo es que el gen anda cerca y ya sé por donde buscarlo
distancia física/ genética	Mapa físico muestra el orden de los genes en el cromosoma y su distancia en kilobases o megabases Mapa genético muestra el orden y la probabilidad de que sean separados por recombinación El orden es el mismo en ambos casos La distancia sólo es igual si la probabilidad de recombinación por megabase de ADN es constante para todas las partes del cromosoma (no es cierto
análisis de ligamiento	Pasos: Familia con herencia aparentemente mendeliana (funciona bien en monogénicos) Análisis de marcadores en todo el genoma para individuos clave de la familia Cálculo puntajes LOD Análisis de Haplotipos Identificar intervalo de interés Siguiente paso Identificación de genes candidatos en intervalo de interés
puntaje LOD	Log de probabilidades que me dice que tanto ligamiento hay entre dos loci Me dice si hay evidencia de ligamiento entre dos loci Generalmente: Locus 1 es un marcador molecular Locus 2 es el locus de la enfermedad Puntaje LOD > 3 es evidencia ligamiento. Puntaje de 3 debido al azar se obtiene sólo 1/20 veces. Exclusión de ligamiento: LOD < 2 LOD „sugerente de ligamiento“ entre 2 y 3
posibles causas para ligamiento en análisis de ligamiento con marcadores moleculares	El marcador que estoy estudiando tenga una relación causal con la enfermedad, en este caso sería que el microsatélite cause la enfermedad pero ya sabemos que esto casi no es así porque son intrones más probable, tenemos un marcador ligado al loci de la enfermedad y este si tiene relación causal con la enfermedad
refinamiento	Ideal tener el mayor número de meiosis posibles: mayor probabilidad de un evento de recombinación que refine el intervalo Familias en humanos no muy grandes, limita la resolución Ventaja de estudiar familias en América Latina, más hijos que en otros países Para refinar el mapeo se analizan haplotipos
haplotipo	la combinación única de alelos en diferentes loci que se heredan juntos de un progenitor a sus descendientes, en un mismo cromosoma homólogo
Análisis de haplotipos	Ideal tener el mayor número de meiosis posibles: mayor probabilidad de un evento de recombinación que refine el intervalo Familias en humanos no muy grandes, limita la resolución Ventaja de estudiar familias en América Latina, más hijos que en otros países Para refinar el mapeo se analizan haplotipos Cuando análisis de ligamiento es exitoso se obtiene una región candidata El tamaño de la región varía Se identifican todos los genes en esa región Esto es hoy en día mucho más fácil que en el pasado Gracias al proyecto de genoma humano, la mayoría de los genes en una región son conocidos
Búsqueda de mutaciones	Mutación en los afectados y no presente en los no afectados No tan sencillo Algunos genes son muy grandes (hoy en día se hace directamente exoma o genoma completo) Algunas mutaciones no están en la región codificante o son a nivel de cromosoma Dificultad de distinguir polimorfismo raro de mutación (algo que no afecta, puede ser solo una variante)
Genética de poblaciones	Analiza la cantidad y distribución de la variación genética en las poblaciones y las fuerzas que controlan esta variación
Bolsa génica (gene pool)	Bolsa génica: la suma total de alelos en los miembros reproductivos de una población en un momento dado. Si el tamaño de población se denota con N, hay 2N alelos en una población diploide.
Uso de frecuencias en genética de poblaciones	En genética de poblaciones usualmente se usan frecuencias y no conteos absolutos. Muy pocas veces se tendrá información de toda la población. Lo usual es tener una muestra aleatoria o no sesgada y usarla para inferir frecuencias en toda la población
Predicción de frecuencias genotípicas	La frecuencia de un alelo en la bolsa génica es igual al probabilidad de que el alelo sea escogido cuando se toma un alelo de la bolsa génica para formar un gameto Entonces: Se pueden usar las frecuencias alélicas de una población para predecir las frecuencias genotípicas de la siguiente generación
Ecuación Hardy-Weinberg	Describe la variación genética en el equilibrio En ausencia de factores modificadores de las frecuencias alélicas (selección, deriva genética, flujo génico, mutación) y con presencia continua de apareamiento aleatorio las proporciones alélicas y genotípicas no cambian en el tiempo
supuestos de HW	Se asume que apareamiento en la población es aleatorio  No hay diferencias en viabilidad entre genotipos. Si un genotipo muere antes de ser contado, el estimado de frecuencias tendría error  La población no está dividida en subpoblaciones con frecuencias distintas  Aplica sólo para poblaciones infinitamente grandes. En poblaciones finitas van a haber desvíos debido al efecto del azar cuando se muestrea la bolsa génica
SUPUESTOS DE HW EN términos evolutivos	No hay migración No hay mutación No hay deriva génica No hay selección natural No hay apareamiento no-aleatorio
qué es evolución?	Cambio en las frecuencias alélicas en una población
variables para medir la diversidad genética	▪ Número de alelos por locus ▪ Heterocigosidad
número de alelos por locus	▪ Entre más alelos más diversidad ▪ Pero: idealmente bien repartidos en frecuencia
Heterosigocidad	Proporción de heterocigotos (para un locus o para una población) ▪ Rango: 0-1 ▪ A mayor valor, más diversidad ▪Se le denomina Ho (observada). He sería la esperada en equilibrio H-W
interpretación de coeficiente de endogamia	entre 0 y -1 Parejas en promedio menos cercanamente emparentadas de lo esperado (Ho>He) 0 equilibrio HW entre 0 y 1 Parejas en promedio más cercanamente emparentadas de lo esperado (Ho<He)

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