Micosis profundas, endémicas o sistémicas	Histoplasmosis Paracoccidioidomicosis Coccidioidomicosis Blastomicosis Talaromicosis Emergomicosis.
¿que es lo que atacan principalmente las micosis profundas?	invaden el pulmón y de allí se diseminan.
¿Qué hongos la producen?	dimórficos térmicos
¿Cuántos hongos dimórficos térmicos existen?	• Existen 7 hongos dimórficos térmicos conocidos, todos causan micosis profundas o sistémicas a excepción de Sporothrix schenckii. • Pertenecen a la familia de los Ascomycotas.
Epidemiología en Colombia	Coccidioidomicosis en el norte de Colombia (regiones semi áridas y desérticas), están las dos especies: immitis y posadasii. Histoplasmosis y Paracoccidioidomicosis: entre las cordilleras central y oriental.
¿Cómo nos infectamos?	por inhalación de microconidias, también existen hifas tan pequeñas que se pueden inhalar. NO HAY TRANSMISION PERSONA PERSONA infección y enfermedad donde del hongo su cantidad de inoculo y factores de virulencia
como se generan aerosoles de la tierra?	Al labrar la tierra, talar árboles, limpiando casas donde hay guacharos o aves, limpiando galpones, etc. Se generan aerosoles desde la tierra, y estos son inhalados, las conidias y/o restos del micelio se transforman a blastoconidias a las 48-96 horas (estructura básica de las levaduras)
HISTOPLASMOSIS	El árbol bronquial aparece con nódulos micro o macronodulares, en cualquier ubicación.
¿Cuándo se habló de Histoplasmosis?	En 1906, Samuel Taylor Darling definió por primera vez a partir de tejido visceral y de médula de la necropsia de un hombre que trabajaba en el canal de Panamá. Lo llamó Histoplasma capsulatum porque el halo era una capsula
MECANISMO DE INFECCIÓN ingreso e infección del hongo	Las células que llegan al alveolo son las microconidias, éstas llegan al alveolo y generan una infiltración en la MEC. A temperatura corporal este hongo se transforma en una blastoconidia entre 2 a 4 días. los macrofagos fagocitan las blastoconidias y se mete al intersticio pulmonar y tienen que llegar a los ganglios hiliares y mediastinales y ahí se encuentran con células dendríticas, además estos macrofagos pueden migrar a conducto torácico linfático, torrente sanguíneo
Factores de Virulencia asociados a Patogénesis ¿QUE SE ENCUENTRA EN EL NUCLEO?	proteínas de choque térmico e histonas, estas últimas son secretadas, van al medio externo.
● Histonas 2b YPS3 FUNCIÓN	se asocia con la pared celular a través de la interacción con quitinas. Se asocia al receptor número 3 del complemento CR3, llamando la atención de los macrofagos y células dendríticas ya que este marcaje indica que deben fagocitarse. se une a los alfa-glucanos para prevenir la producción del TNF alfa
● Proteína de choque térmico HSP 60 FUNCIÓN	Evita que se desnaturalizen proteínas y ADN. Suelen estar en el núcleo protegiendo el ADN. como este hongo es dimórfico térmico, estas proteínas escoltan el núcleo por si las condiciones del ambiente del hongo cambian.
MEMBRANA CELULAR ¿que encontramos?	alfa glucanos beta glucanos Esteroides de membrana
ALFA GLUCANOS	más alfa glucanos son más virulentos cumplen funciones de reducción de la inflamación junto con la YPS3 (el α-glucano, la parte más externa del hongo disminuyen la producción de TNF-α)
BETA GLUCANOS	Son más profundos en la membrana, modulan la respuesta inmune de las células dendríticas a través de los DC-SING (receptores de reconocimiento de moléculas o patrones que están sobre los macrófagos y células dendríticas). Es reconocido por dectina I y esto lleva a la formación de especies reactivas del O2 y citoquinas proinflamatorias por la célula dendrítica.
Proteínas de la pared	Antigeno M Antigeno H Ciclofinina A
ANTIGENO M	Con esta se hace diagnóstico. Es una proteína con actividad catalasa (antioxidante, inhibe los ROS), entonces sirven para proteger al hongo ya que los macrofagos y células dendríticas hacen algo conocido como cascada del óxido nítrico que produce radicales del nitrógeno y la cascada oxidativa
ANTIGENO H	Con esta se hace diagnóstico. Tiene actividad extracelular beta glucosidasa, sirve para la nutrición del hongo.También estimula la respuesta inmune mediada por células y produciendo anticuerpos. Esta respuesta es protectora, pero es incompleta.
CICLOFININA A	Sirve para unir a la blastoconidia al receptor VLA-S de las células dendríticas. Esto pa decirle a la célula dendrítica como que: comame usted también pero no me mate.
Blancos de acción de los antimicóticos	TODOS SE ENFOCAN EN EL ERGOSTEROL 1. Equinocandinas: inhibe la enzima beta glucanos sintetasa. 2. Polienos: Une al ergosterol (por ejemplo la anfotericina B). 3. Azoles: Inhiben la enzima 14-alfa-lanosterol desmetilasa.
Mecanismo de defensa del hospedero 1.MACROFAGO INACTIVO	los neumocitos deben estar inactivos pero con capacidad fagocítica, El primer hongo que llega es fagocitado por un macrófago inactivo, y como no producen otras citoquinas, son permisivas y el hongo empieza a crecer y a desarrollarse (fenómeno de caballo de Troya)
Mecanismo de defensa del hospedero 2. RECLUTAMIENTO	El macrófago camina por la matriz extracelular hasta llegar a los ganglios linfáticos, y durante el trayecto van reclutando PMNN, generando mucha más inflamación porque se producen más citoquinas pro-inflamatorias. Con los macrófagos, con los PMNN, se despiertan unas CDs que se activan por el interferón, y ellas sí contienen y retienen al histoplasma y lo controlan.
Mecanismo de defensa del hospedero 3. INFLAMACIÓN MEDIADA POR CELULAS	específicamente linfocitos T CD4+ y CD8+, de las CD4 específicamente, las Th1 que son proinflamatorias y activadoras de CDs. uando tengo el granuloma formado, éstas ayudan a que se mantenga para que el hongo no salga, además debe tener células alrededor que producen opsonización por las células plasmáticas, que producen anticuerpos contra los factores del hongo, y así evitar reactivaciones.
¿COMO AFECTA LA MELANINA EN EL MECANISMO DE DEFENSA DEL HOSPEDERO? melanina: mecanismo de defensa del hongo	● Disminuye la potencia de mecanismos de defensa del hospedero, como los factores de la fagocitosis. ● Disminuye la producción de radicales libres. ● Inhibe el ingreso de péptidos antimicrobianos. ● Resistencia a la anfotericina B y la caspofungina.
Supervivencia del histoplasma capsulatum en los MOs no activados	El macrófago fagocita a las levaduras y se forma un fagosoma que se une al lisosoma. Este es el método de destrucción de microorganismos por presentación antigénica.
que inhibe histoplasma	● Inhibe la unión fagosoma-lisosoma. ● Inhibe el efecto ATPasa vacuolar, es una bomba de protones. ● Inhibe la apoptosis para no quedarse sin casa. ● El hongo es capaz de comer hierro y alimentarse desde el macrófago. ● Contiene proteínas de unión al Ca+2 para modular el pH y así el macrófago no se muere. Cuando el hongo se reproduce lo suficiente, rompe el macrofago y busca otros lugares de los cuales pueda aprovecharse,
CLASIFICACIÓN DE LA HISTOPLASMOSIS	HOSPEDERO NORMAL: INMUNOCOMPETENTE ANORMAL: SISTEMA INMUNE COMPROMETIDO
HOSPEDERO NORMI	Inoculo bajo: cursa con enfermedad asintomática y cursa con una gripa autolimitada ® exposición o infección. Pueden quedar microfocos de latencia, y luego se forman esas pequeñas calcificaciones en el pulmón. Inoculo alto: histoplasmosis pulmonar aguda o epidémica. Hay exposición con un inoculo más virulento que nos causa la enfermedad.
HOSPEDERO ANORMAL	Anormal de la estructura pulmonar: se desarrolla histoplasmosis pulmonar crónica. -Anormal por defecto inmune o inmunosupresión: principalmente de tipo celular se da una histoplasmosis diseminada. El hospedero tiene un daño del SI en células de tipo T CD4+.
Histoplasmosis Pulmonar Aguda/Epidémica	Se da por una alta exposición al hongo, el sistema inmune desencadena una respuesta inflamatoria. Los síntomas y signos aparecen a los 10-30 días, puede parecer una gripe
Diagnóstico por radiografía de tórax	-El parche neumónico se ve como una “nubecita” difusa a través del pulmón. -Infiltrado miliar significa pequeño, micronodular, son unos pequeños puntos que se ven en la Rx. - Infiltrado reticular es el que acompaña a los conductos y se ven como unas líneas. -Linfoadenopatía: que se infiltran los ganglios linfáticos.
progresión de la histoplasmosis pulmonar aguda	EL pulmón termina haciendo nódulos calcificados grandes y es posible que la zona hiliar esté calcificada. Se confirma el diagnóstico con la fijación de complemento seriado ya que tomando muestra de los ganglios hiliares y mediastinales para cultivo es de muy difícil acceso
Respuestas inflamatorias exageradas	• Bronquiolitis. • Granuloma mediastinal. • Fibrosis mediastinal. • Histoplasmona: es una respuesta exagerada de tipo celular, puede haber un granuloma, pero se forman capas de respuesta celular y fibrótica como una cebolla alrededor de la respuesta inflamatoria.
Histoplasmosis Pulmonar Crónica/Cavitaria:	Se presenta principalmente con enfermedad pulmonar de base de tipo genética como fibrosis quística; también enfermedades pulmonares de base como EPOC o tabaquismo. -Con esas condiciones de base, muchas veces no se piensa en enfermedad micótica
Histoplasmosis Pulmonar Crónica/Cavitaria:	Ya hay neumonitis intersticial y cavitación en el lóbulo superior principalmente, que pueden ser cavernas marchantes, es decir, recibe el paciente hoy con una Rx con una caverna al lado derecho, se le da tratamiento, y que vuelva en un mes con esputo seriado y una Rx de seguimiento; cuando el paciente vuelve, ya esa caverna no está ahí, sino que se movió y se ubicó en otro lado. Se mueven debido a la fibrosis en un punto con los macrófagos, y como no hay que comer ni nutrientes por obtener, simplemente se corre hacia otro sitio del tejido.
Histoplasmosis Diseminada Crónica	fatiga, fiebre, sudoración, afección pulmonar variable y curso lento. Se les hace patología a los sitios donde esta diseminado como labios, mucosa nasal o mucosa oral. Cuando se hace la patología hay granulomas y cantidad escasa de hongos, por lo que es difícil ver las blastoconidias intracelulares, por lo que es obligatorio mandar el cultivo.
Histoplasmosis Diseminada Subaguda:	Es frecuente en pacientes con VIH, puede ser tanto como una crónica, o tan progresiva como una subaguda. fatiga, sudoración, pérdida de peso, síntomas respiratorios graves, por lo que no solo es patología del órgano diseminado. Patología: escasos granulomas y cantidad media del hongo.
Histoplasmosis Diseminada Aguda o Progresiva:	Hay un compromiso sistémico, pues se genera una falla multiorgánica con coagulopatía de consumo -coagulación intravascular diseminada- que lleva a la muerte. ● Compromiso difuso de múltiples órganos ● Alteraciones Hemoleucograma: Anemia, leucopenia, pancitopenia ● RX Pulmón: Infiltrados difusos intersticiales o reticulonodulares ● Lesiones en piel y mucosas ● Megalias: Hepato-esplenomegalia ● Compromiso adrenal, TGI, Mucosas ● Linfadenopatía ● Úlceras difusas en TGI
Diagnóstico Micológico de Histoplasmosis:	La histoplasmosis la diagnosticamos por examen directo y cultivo.
directo NO es con KOH	iene que ser con la coloración de Wright que permite reconocer células blancas y ver dentro de ellas las estructuras (puedo ver blastoconidias unigemantes con falsa capsula, o retracciones citoplasmáticas intracelulares obligadas).
La Giemsa o PAS	no logran diferenciar mucho por el color. El gomori no se identifica bien que es por ejemplo puedo confundir con una candidiasis pulmonar, entre otras cosas. En el cultivo se ve como hifas hialinas septadas con micro y macroconidias en moho; o levaduras con blastoconidias unigemantes
HEMOCULTIVO	solo es importante en la histoplasmosis diseminada aguda o progresiva cuando hay diseminación hematógena.
DX INDIRECTO	Las inmunológicas es por inmunodifusión, que puede ser fijación de complemento o detección de antígeno; mientras que las moleculares es por detección de ADN.
BUSQUEDA AC	es más sensible en HD crónica e HP aguda, menos sensible en la HD diseminada aguda. La crónica porque el paciente lleva más tiempo y produce o ha tenido el tiempo de producir más anticuerpos.
AC CIRCULANTE	Ag circulante de Ac nucleicos ® PCR: es muy útil en HD aguda y subaguda.
Hemocultivo y cultivo de médula ósea	es muy útil en HD aguda.
Detección inmunológica de Histoplasmosis:	1.Detección de anticuerpos 2. fijación del complemento 3. detección de antigeno
1. DETENCIÓN ANTICUERPOS	Se pueden detectar por inmunodifusión en gel de agar Detectan las proteínas H y M (antígenos)
2. FIJACIÓN DEL COMPLEMENTO	es más importante porque da títulos. ○ Mayores a 1.32 dice que es (+). ○ VIH mayores a 1.16 se consideran (+).
3. DETENCIÓN DE ANTIGENO	○ Antienuria. ○ Antigenemia. Estas dos por ELISA. ○ PCR.
PRUEBA MODERNA Ensayo de Flujo Lateral (LFA)	Una prueba más moderna. Paciente en hospital gravemente enfermo con muchos síntomas de HD y VIH, se pone en suero y muestra las dos banda para positivo.
TRATAMIENTO	En casos graves, es obligatorio iniciar con anfotericina B deoxicolato (liposomal) escalonada e intravenosa hasta mejoría clínica, cuando el paciente mejora un poco, se cambia a itraconazol oral. Con los paciente VIH se inicia concomitante la terapia antifúngica y la retroviral. Esto hace infrecuente la aparición del Síndrome de Reconstitución Inmune.
PARACOCCIDIOIDOMICOSIS (PMC)	Micosis profunda y sistémica, es considerada una enfermedad endémica en Brasil y en otros países de América Latina
QUE PMN HAY EN COLOMBIA?	Paracoccidioides restrepiensis
FACTORES DE VIRULENCIA	● Glicoproteína gp43 kD: Proteína “mayor” antigénica, es con la que haremos el diagnóstico. Está anclada a membrana. Funciones: -Adesina (vía manosa), inhibe la fagocitosis, reduce los niveles de oxido nítrico, Modula apoptosis de las células del hospedero. ● Proteína de 32kD: “receptores” en la superficie de la conidia, para unión a Fibronectina (que está en intersticio). Es decir, paracoccidioide se queda unido a la matriz. ● HSP87 : proteína de choque térmico (Dx). Le ayuda a resistir temperaturas. ● Melanina: Antifagocítica, resistencia antifúngicos, resistencia a los radicales libres. ● PbSOD1y3 (superóxido dismutasa): defensa contra los radicales libres (ROS)
PATOGENESIS
RESPUESTA INMUNE PULMONAR PCM	Las mujeres adultas que producen 17β-estradiol, podrían infectarse, pero no se enfermarán ya que se inhibe la transformación de la conidia a levadura.
RESPUESTA INMUNE PRIMERAS HORAS
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