Puntos De Fuga |Reacciones Anapleróticas

• Eso significa que sirve tanto en procesos catabólicos como anabólicos.
• Además de su rol en el catabolismo oxidativo donde los esqueletos carbonados de hidratos de carbono, ácidos grasos y aminoácidos son convertidos en CO2 y H2O, el ciclo provee precursores para varias vías biosintéticas.
• Por ejemplo, el α-cetoglutarato y el oxalacetato pueden servir como precursores de los aminoácidos glutamato y aspartato por simple transaminación.
A través del glutamato y del aspartato, los carbonos del α-cetoglutarato y del oxaloacetato se utilizan para formar otros aminoácidos, así como nucleótidos de
purinas y pirimidinas.
• El oxaloacetato puede ser también precursor de la glucosa en la gluconeogénesis. El succinil-CoA es un intermediario central en la síntesis del anillo de
porfirinas de los grupos hemo, transportadores de oxígeno (en hemoglobina y mioglobina) y de electrones (en los citocromos).

• Algunos de los intermediarios del ciclo pueden “salir” del ciclo y actuar como sustratos de otras reacciones ajenas a éste.
• Si un intermediario “sale”
hacia otra vía en alguno de los puntos de fuga, es necesario que el nivel de intermediarios se restaure para que el ciclo (y con ello la obtención de energía) no se detenga.

A través de las cuales se aportan
intermediarios del CAT, lo que permite compensar la salida de intermediarios hacia otras vías como la gluconeogénesis o la síntesis de ácidos grasos.

Que es el primer producto del ciclo, es también el primer punto de fuga dado que además de intermediario en el ciclo puede funcionar como fuente de carbonos en otras vías metabólicas que ocurren en el citosol como la síntesis de ácidos grasos y esteroles.

• Es otro punto de fuga del CAT porque puede condensarse con amoníaco (o amonio) en presencia de NADH o NADPH y se sintetiza glutamato y NAD+ o
NADP+
• Esta reacción ocurre en las mitocondrias, y es catalizada por la enzima glutamato-deshidrogenasa, una de las enzimas más importantes en el metabolismo de aminoácidos.

El malato constituye otro punto de fuga, pues puede ser transportado al citosol, donde genera oxalacetato en la reacción catalizada por la enzima malato deshidrogenasa citosólica. El oxalacetato citosólico es un sustrato gluconeogénico.

• El succinil-CoA es un punto de ramificación metabólica, porque este intermediario puede salir del ciclo, constituyendo un punto de fuga, o entrar al ciclo, a través de una reacción anaplerótica.

• Su destino metabólico incluye su condensación con glicina para formar el δ-aminolevulinato en la reacción catalizada por la δ-aminolevulinato sintasa (ALA-sintasa), que constituye la reacción inicial de la síntesis de porfirinas.
• También el succinil-CoA es convertido en succinato en la vía de utilización de cuerpos cetónicos.

El succinil-CoA es producido como consecuencia del catabolismo de ciertos aminoácidos. La mayor parte de los tejidos, incluidos cerebro, músculo esquelético y corazón degradan aminoácidos como isoleucina metionina, treonina y valina a succinil-
CoA. En el hígado, el CTA es parte de la vía que convierte dichos aminoácidos en glucosa, y en el músculo esquelético es parte de la vía que los convierte en glutamina. También se produce succinil-CoA a partir del catabolismo de los ácidos grasos con número de C impar, en donde en los pasos finales de su degradación se obtiene propionil-CoA primero y metilmalonil-CoA después el cual será convertido en succinil-CoA

Una de las principales reacciones anapleróticas es la conversión de piruvato y CO2 a oxalacetato, catalizada por la piruvato carboxilasa. Esta enzima contiene biotina, que en presencia de ATP y Mg2+ forma un intermediario covalente con el CO2 que se agrega luego como grupo carboxilo al piruvato, para formar oxalacetato.

✅ Acetil-CoA
Cuando el acetil-CoA, combustible del CTA, está presente en exceso, activa a la piruvato carboxilasa para producir más oxalacetato, permitiendo que el ciclo use más acetil-CoA en la reacción catalizada por la citrato sintasa. La piruvato carboxilasa se encuentra en altas concentraciones en el hígado y tejido nervioso, tejidos en los que ocurre un constante eflujo de intermediarios. En el hígado, es parte de la vía gluconeogénica que permite convertir alanina y lactato en glucosa.

La enzima glutamato deshidrogenasa, que ya hemos mencionado, cataliza la conversión reversible de α-cetoglutarato en glutamato, constituyendo un punto de fuga. Siendo una reacción reversible, es también un buen ejemplo de reacción anaplerótica.

Otra reacción que consume α-cetoglutarato u oxalacetato es la catalizada por la glutamato-oxalacetato transaminasa (GOT o ASAT). Esta reacción es reversible y en ambos sentidos se obtiene un producto (oxalacetato o -cetoglutarato) que pueden entrar al ciclo, sin embargo, no se la considera una reacción anaplerótica ya que para producir dichos productos utiliza como sustratos a intermediarios del ciclo. Es decir, si se considera
la reacción como se la presenta en el esquema, consume -cetoglutarato (que sale del ciclo) y produce oxalacetato (que alimenta al ciclo).

Otra reacción anaplerótica es la catalizada por la enzima málica (diferente de la enzima málico (o malato) deshidrogenasa) que convierte el piruvato en malato, consume NADPH

La cantidad de coenzimas dentro de la mitocondria y en general dentro de la célula es muy baja, por lo
tanto, para que la vía metabólica pueda continuar funcionando es necesario que se produzca su reoxidación. Las coenzimas se reoxidan cediendo sus electrones a la cadena de transporte de electrones. Para las vías metabólicas intramitocondriales esto es
bastante sencillo porque las coenzimas se reducen y luego se reoxidan en la misma
organela.

Un mecanismo de reoxidación del NADH citosólico consiste en el transporte de los equivalentes de reducción a la mitocondria por las lanzaderas del glicerol-3-fosfato o del malato-aspartato y finalmente al oxígeno a través de la cadena de transporte de
electrones (sistemas de lanzaderas).

La membrana mitocondrial interna es impermeable al NADH y no existen proteínas que permitan su transporte. Los equivalentes de reducción (en forma de ion hidruro) se transfieren por una reacción rédox citosólica a un compuesto que tiene un transportador en la membrana mitocondrial interna. En ese paso inicial se regenera el NAD+ en el
citosol. Los electrones se transfieren a la cadena de transporte de electrones donde se generan aproximadamente 1,5 moles de ATP por mol de NADH transportado por la lanzadera del glicerol-3-fosfato y 2,5 moles de ATP si la lanzadera es la del malato-aspartato.

• Es la lanzadera predominante en el músculo esquelético y en el cerebro.
• En el citosol, los electrones se transfieren del NADH a la dihidroxiacetona fosfato formando el glicerol-3-fosfato, en una reacción catalizada por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa citosólica.
• El glicerol-3-fosfato se transporta a la membrana mitocondrial interna donde cede sus electrones a la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial que contiene FAD, la que a su vez los cede a la coenzima Q en la cadena de transporte de electrones.
• La dihidroxiacetona fosfato vuelve al citosol.
• De esta forma, el único cambio neto que se produce luego de la actividad de esta lanzadera es el intercambio de un NADH + H+ (coenzima reducida) del citosol por un FADH2 (coenzima reducida) en la mitocondria, ya que la dihidroxiacetona fosfato que se consumió en la primera reacción (citosólica) se recupera en la segunda reacción (mitocondrial).

• En este caso, el NAD+ citosólico se regenera por la reducción del oxalacetato a malato catalizada por la enzima malato deshidrogenasa citosólica. El malato es traslocado por una proteína transportadora (transporta malato y -cetoglutarato) a la matriz mitocondrial donde se regenera el NADH en una reacción catalizada por la malato deshidrogenasa
mitocondrial. El oxalacetato, que no puede atravesar la membrana mitocondrial interna es convertido a aspartato en la mitocondria (en una reacción de transaminación con glutamato). El aspartato se trasloca (transportador de glutamato-aspartato) hacia el citosol donde es transaminado nuevamente a oxalacetato. Esta lanzadera es la más activa y funciona en el hígado y en el corazón. Los tejidos con mitocondrias poseen ambos sistemas de lanzaderas. En este caso, el único cambio neto que se produce por la actividad de esta lanzadera es el transporte de un NADH citosólico a la mitocondria, porque los demás intermediarios se utilizan y se regeneran