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RIESGO Y PREVALENCIA DE ANOMALÍA FETAL EN EL EMBARAZO
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2% de los RN presentan alguna anomalía
• Anomalía congénita severa: 1/50 (2%). • Enfermedad monogénica: 1/100. (1%) • Anomalía cromosómica severa: 1/200. (2%) • Abortos espontáneos primer trimestre: 1/8 (12%) • Mortinato: 1/125. • Muerte perinatal: 1/150. |
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MORTALIDAD PRE Y PERINATAL
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• Cromosomas sexuales: 1%.
• Trisomías autosómicas: 3%. • Otras: 3%. |
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ENFERMEDADES GENÉTICAS. CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO
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-Demostrar anomalía en el feto
-Etiología: Bioquímica, estructural, cromosómica o molecular -Tecnología disponible para el diagnóstico -Alto grado de sensibilidad y especificidad (técnicas adecuadas, no de screening. Bajo ratio de falsos positivos). |
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TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO PRENATAL
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• Extracción de vellosidad corial (CVS).
• Amniocentesis. • Obtención percutánea de sangre de cordón. • Fetoscopia-biopsia de tejido fetal. • Ultrasonidos. • Otras técnicas: o Cribado en suero materno (primer o segundo trimestre). Principalmente el del primer trimestre y de enfermedades congénitas (prueba del talón). No son DGTX son Screening). o DNA fetal en sangre materna: técnica reciente que está mejorando mucho. o Diagnóstico preimplantacional. |
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TÉCNICAS DE ANÁLISIS GENÉTICO
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. Citogenéticas.
• Bioquímicas: muchas enfermedades genéticas sobre todo metabólicas, pueden ser diagnosticadas más fácilmente a través de medios bioquímicos como la fenilcetonuria. • Moleculares (ADN): o Directo. o Indirecto. |
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SCREENING COMBINADO EN EL PRIMER TRIMESTRE
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Semana 10-14.
Edad materna + BHCG + PAPP-A + SN * Subunidad H Gonadotropina Humana Coriónica) * Proteína Plasmática A Asociada al embarazo Tiene una sensibilidad suficiente para ser un cribado pero no para ser un diagnóstico (70-90%). Es especialmente útil para el sd de down o el sd de Edwards. Tiene una tasa de falsos positivos del 5%. |
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PATRÓN DE DETECCIÓN DE ANEUPLOIDÍAS AUTOSÓMICAS EN EL PRIMER
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o Si PAPPA Aumentado = Aneuploidía
o Si BHCG Aumentado = t21 Disminuido = t13 y t18 o Si TN alterada se hace una Amniocentesis. Si es + es t21, sino se asocia a otras enfermedades severas. |
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INDICACIONES PARA EL DIAGNÓSTICO PRENATAL INVASIVO
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• Hijo anterior con anomalía cromosómica.
• Progenitor con anomalía cromosómica. • Historia familiar de anomalía cromosómica. No solo en la familia directa. • Enfermedad ligada al X. • Enfermedad metabólica. • Test de cribado prenatal positivo. • Anomalía fetal sospechada por ultrasonografía |
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AMNIOCENTESIS
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Punción transabdominal, en el lado contrario a la placenta. Se extraen 40ml. SEMANA 14-15
Cuando se saca el líquido amniótico siempre está contaminado por células maternas por lo que hay que separarlas y limpiarlas. Se pone en un medio de cultivo 3-4 semanas y después de eso ya se puede hacer el estudio molecular o citogenético. Sin hacer el cultivo, solo se pueden hacer test bioquímicos. • Pérdida fetal: 0.5%. • Amniocentesis fallida: 1% (generalmente porque no se extrae material suficiente). • Cultivo fallido: 0.5%. • En total en un 2% de los casos hay que repetir la extracción o bien se produce aborto. Problema de tiempo para decidir, los resultados de la amniocentesis tardan demasiado. La embarazada solamente tendrá una semana para decidir qué es lo que tiene que hacer (si seguir o IVE) |
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Resultados ambiguos en el cariotipo
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• 1 célula anormal en 1 cultivo: se considera un artefacto.
o Mosaicismo de nivel 1: pseudomosaicismo (el mosaicismo queda confinado a las células de la placenta. No afecta al feto) • 2 o más células anormales en 1 cultivo: puede ser un artefacto o un resultado real o Mosaicismo de nivel 2: 20% de probabilidad de que sea un mosaicismo real (es decir, que el mosaicismo afecte a las células del feto). El grado no tiene por qué coincidir el del cultivo con el real. • 2 o más células anormales en 2 o más cultivos: mosaicismo o Mosaicismo de nivel 3 o Para confirmar si afecta o no al feto es necesario repetir la amniocentesis o extraer sangre fetal de cordón. Puede ser que nos pase lo mismo porque hay mosaicismos confinados a la placenta. |
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EXTRACCIÓN DE VELLOSIDAD CORIAL (CVS)
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SEMANA 8-10. RESULTADOS SEMANA 11-12
Puede ser transabdominal o puede ser transcervical, el genetista tiene que ver que realmente en la biopsia hay corion. • Pérdida fetal: 1% (algo mayor que en la amniocentesis). Depende de: o Experiencia del médico o Número de intentos. o Semana de embarazo, debajo de la semana 10 el riesgo es mayor. o Manipulaciones requeridas. o Ruta de la CVS, mejor pronóstico fetal para la transcervical. • CVS fallida: 1-5% (depende de la experiencia del médico y de la accesibilidad de la placenta). • Resultados ambiguos/contaminación con células maternas (depende mucho del laboratorio, a la hora de separar la parte fetal y la parte materna): 1-2%. • Fallo del cultivo: 1-2%. |
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CARIOTIPADO O CGH ARRAY
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Lo que vamos a buscar principalmente son cariopatías, sobre todo el síndrome de Down. La técnica a elegir dependerá del tamaño de la alteración que queramos detectar. Depende de si es molecular, que afecta a pocos nucleótidos (PCR…) pero si son a nivel cromosómico usaremos el cariotipado.
• Cariotipo: para alteraciones mayores de 10 megabases. • Microarrays puede detectar desde alteraciones del número de cromosomas hasta 10 kb. • Secuenciación: Menos de 10kb |
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ENFERMEDADES CON DIAGNÓSTICO MOLECULAR
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• Neurofibromatosis: ligamiento/mutación directaAD
• Distrofia miotónica: mutación directa AD • A. falciforme: mutación directa AR • X-frágil: mutación directa Exp. CGG FRM1 • Hemofilia A: ligamiento/mutación directa CxRECE • E. de Huntington: mutación directa • D.M de Duchenne: ligamiento/mutación directa XR • Cáncer de mama familiar: rastreo/ligamiento • Hemocromatosis: mutación directa AR • Fibrosis quística: ligamiento/mutación directa. |
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EXTRACCIÓN PERCUTÁNEA DE SANGRE DE CORDÓN (PUBs)
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Se utiliza poco, porque aunque la pérdida fetal es baja (1%) es técnicamente bastante más delicada que la biopsia corial. Para confirmar la existencia de mosaicismo. Es una medida diagnóstica y terapéutica (podemos meter fármacos al feto).
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DIAGNÓSTICO PRENATAL NO INVASIVO
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Consisten en la búsqueda de DNA fetal en sangre materna obtenida por venopunción de la sangre periférica de la madre.
En la sangre materna hay dos fuentes de DNA fetal: • Células fetales: 1/109 cells maternas • DNA libre (cfDNA): el 2-20% del cfDNA (DNA cell free) de media 10%, en sangre materna es fetal, el resto, materno. El cfDNA fetal es un analítico de confianza durante el embarazo porque: o Es liberado por apoptosis porque se fragmenta entre nucleosomas: procede probablemente de células del citotrofoblasto de la placenta. o Es liberado en el torrente sanguíneo como pequeños fragmentos de DNA (150-200 pc). o Puede detectarse tras 7 semanas de gestación. o Es indetectable unas horas después del parto. ¿QUÉ SE HACE CON EL DNA? SE SECUENCIA Y SE COMPARA CON EL DNA QUE VENDRÍA DE UN CROMOSOMA SANO |
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Secuenciación masiva en paralelo (smp)
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Consiste en amplificar todo el DNA, materno y fetal e identificar a qué cromosoma pertenece cada fragmento. Debería tener la misma cantidad de fragmentos en cada cromosoma, pero si hay un exceso mayor del 10% de DNA libre de algún cromosoma entonces hay que entender que es una trisomía.
También delecciones que excedan de un 10% del material genético. Tiene la ventaja de que proporciona cobertura para todo el genoma haciendo 22.8 millones de lecturas. Además las tasas de error han sido reducidas y son menores al 1%. |
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TÉCNICAS DE CRIBADO NO INVASIVAS VS INVASIVAS
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Tiene mayor sensibilidad que el cribado del primer trimestre, cuando se abarate lo sustituirá como técnica de cribado. Ahora mismo es cara, pero se abaratará según se automatice.
• Es un importante avance en la identificación de embarazos de alto riesgo de trisomía 21. • Podría reducir significativamente el número de procedimientos invasivos. • No tiene valor diagnóstico actualmente. |
