¿Qué es la selección del fármaco?	Decisión de enfocarse en encontrar un agente con una acción biológica particular. Debe ser identificado y validado.
¿Qué tipos de blancos hay?	Establecido y nuevo
¿Qué es y cuáles son las ventajas y desventajas del blanco establecido?	Se desarrolla y optimiza, es el camino más corto Ventajas: no es necesaria su identificación ni validación, existe molécula de partida Desventajas: mercado saturado que puede desparecer por nuevos blancos o toxicidad, trabajar con rapidez por la competencia que puede llevar ventaja y el nuevo fármaco debe ser superior
¿Qué es y cuáles son las ventajas y desventajas de un blanco nuevo?	Este necesita de una identificación, desarrollo, optimización y validación Ventajas: Mercado abierto y exclusivo, potencialmente superior a otros fármacos y hay motivación para los investigadores Desventajas: Requiere validación ($ y tiempo) y puede no ser efectivo o tiene ensayos sensibles
¿Cuáles son los tipos de analisis de blanco?	Genómica, transcriptómica, proteómica, flujómica y metabolómica
¿Cómo es el análisis de transcriptómica y qué limitaciones tiene?	Identificanos si en la celula enferma aumenta o disminuye la expresión de un gen a nivel del mRNA Limitaciones: No siempre hay buena correlación entre los niveles de mRNA y proteínas, por esto hay que validar
¿Cómo es el análisis de proteómica, la técnica y limitaciones?	Separación y caracterización de proteínas, se compara su expresión en tejidos sanos y enfermos Técnicas: HPLC/MS Limitaciones: correlación no causal, por esto se debe validar
¿En qué niveles podemos validar el blanco?	A nivel del DNA, mRNA y proteína
¿Cómo validamos un blanco a nivel del DNA?	Con •Animales transgénicos: Se manipulan células embrionaria. Genes exógenos se insertan al azar en el genoma. Útil para ganancia de función. •Knock-in y knock out: Se realiza un cultivo de células y se selecciona. La inserción se realiza en el contexto normal del gen. In: ganancia de función Out: pérdida de función
¿Cómo validamos un blanco a nivel del mRNA?	•RNA antisentido: Rna pequeño complementario al blanco. Induce degradación del mRNA y este disminuye la expresión del gen •RNAi: Mecanismo de regulación natural de la expresión génica, desencadena la degradación del complejo RNA/RNA
¿Cómo validamos un blanco a nivel del proteínas?	Con anticuerpos y pequeñas moléculas
¿Qué son los estudios preclínicos?	Se consideran como la fase 0 y son necesarios para confirmar la seguridad de un nuevo fármaco. Están los in vitro y in vivo
¿Qué evalúan los estudios in vitro y qué ejemplos hay?	Son estudios farmacodinámicos y se consideran la primera etapa para determinar eficacia y posibles efectos tóxicos a) ATB: podemos hacer antibiogramas que son discos cargados con el ATB, formándose halos de inhibición y luego calcular la [ ] mínima inhibitoria, la cual cosniste en realizar un cultivo en [ ] crecientes de ATB y determinar la menor [ ] capaz de inhibir el crecimiento bacteriano b) Activación de receptores de membrana: con sistemas bio-luminiscentes, el receptor emitirá una luz cuando se active c) Acción sobre canales iónicos: medición de la actividad eléctrica con estudios electrofisiologicos
¿Qué evalúan los estudios in vivo?	Estos se realizan en animales y permiten confirmar la actividad farmacológica, determinar rango de dosis y evaluar aparición de efectos no deseados. Ademas nos permiten definir: •Índice terapéutico •Estudios farmacocinéticos •Estudios toxicológicos
¿Qué es la bioética?	Rama de la ética que se dedica a proveer los principios para la conducta correcta del humano respecto a la vida humana y no humana (animal y vegetal) ~TODA investigación debe ceñirse a la bioética y debe ser revisado y aprobado por un comité~ Principio de las 3R •Reemplazar: evitar o sustituir el uso de animales (absoluto o relativo) •Reducir: usar el menor n° de animales posibles o maximizar la info obtenida de ellos •Refinar: minimizar el dolor y angustia del animal, así como también mejorar su bienestar
¿Cuáles son los ejemplos de estudios farmacodinámicos?	Analgésicos, antimicrobianos, modelos de animales de neoplásicos, de adicción y ansiedad
¿Como se realiza(n) el(los) estudio(s) farmacodinámico(s) de los analgésicos?	Con el TEST DE PLATAFORMA RADIANTE, se aumenta la T° de forma gradual hasta los 60°C y se registra el tiempo transcurrido hasta que el animal levante las patas
¿Como se realiza(n) el(los) estudio(s) farmacodinámico(s) de los antimicrobianos?	Se usa el % DE SUPERVIVENCIA donde se evalúa el % de supervivencia de los animales a distintas dosis del fármaco
¿Como se realiza(n) el(los) estudio(s) farmacodinámico(s) de los antineoplásicos?	Se realizan CULTIVOS DE CELULAS TUMORALES in vitro, estas son inoculaas al animal para luego aplicar el antineoplásico y medir su eficacia mediante la reducción del tumor
¿Como se realiza(n) el(los) estudio(s) farmacodinámico(s) de la adicción?	Hay dos formas •CAJA DE SKINNER: animal entrenado para que se autoadministre la droga, la eficacia de los fármacos se evalúa revisando en cuánto disminuye el n° de presiones de la palanca lo que implicara por lo tanto una disminución en la ingesta de la droga •PREFERENCIA DE LUGAR: Este ensayo utiliza 3 cabinas donde se determina la preferencia sin droga y post-acondicionamiento con droga en la cabina menos preferida. Se determina si sigue prefiriendo el mismo lugar
¿Como se realiza(n) el(los) estudio(s) farmacodinámico(s) de los ansiolíticos y antidepresivos?	Existen dos formas •LABERINTO EN CRUZ ELEVADO: Se evalúa cuanto tiempo pasa el roedor en los espaxios abiertos (ruido y luz controlados para evitar interferencias) •TEST DE NADO FORZADO: Se mide el tiempo de nado, intento de escape o flote del animal en un cilindro con agua tibia, el fármaco debiese aumentar el intento de nado o escape
¿Cuáles son los estudios de toxicidad y sus objetivos?	Sus objetivos son •Establecer dosis segura •Obtener info. del régimen de dosificación que genera menos toxicidad •Determinar toxicidsd en distintos órganos y su reversibilidad •Definir biomarcadores de toxicidad para su monitoreo clínico Hay 4 tipos 1) Toxicidad aguda 2) Toxicidad de dosis repetidas 3) Toxicidad crónica y potencial carcinogénico 4) Toxicidad reproductiva y teratogenicidad
Defina toxicidad aguda	•Se usa UNA SOLA DOSIS, se evalúa el efecto en 14 días, finalizando con una necropsia y determinando el LD50 (dosis letal 50 donde muere el 50% de los animales) •Se utilizan dos tipos de especies: murino (ratas) y no murino •Entrega información de órganos que pueden ser afectados •Se usa n° mínimo de animales
Definición de dosis repetidas	Administración de forma crónica (14 a 180 días), duración debe ser similar a los proyectados en estudios clínicos al igual que la forma de administración. También obtendremos los siguientes parámetros NOAEL, LOAEL y DNEL
Defina toxicidad crónica y potencial carcinogénico	Identifica efectos a largo plazo incluyendo cáncer. Es OBLIGATORIO para fármacos con esquemas de dosificación mayores a 6 meses. La duración del ensayo es de todo el tiempo de vida del animal, si no hay hallazgos en 24 meses, se termina el estudio. Suele mezclarse el de dosis repetida con el de carcinogenicidad

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