Principios De Farmacologia

La farmacocinética se refiere a lo que el organismo le hace a un fármaco, mientras que la farmacodinamia (cap. 2) describe lo que el
fármaco le hace al organismo. Una vez que el medicamento se administra por una de varias vías, cuatro propiedades farmacocinéticas
determinan la rapidez del inicio de acción del fármaco, la intensidad del efecto y la duración de éste

Primero, la absorción del fármaco desde el sitio en que se administra permite el ingreso del agente terapéutico (ya sea
de manera directa o indirecta) en el plasma

El fármaco puede entonces salir de manera reversible del torrente sanguíneo y distribuirse en los líquidos intersticial
e intracelular

El fármaco puede ser biotransformado por metabolismo en el hígado u otros tejidos.

Por último, el fármaco y sus metabolitos se eliminan del organismo en la orina, la bilis o las heces.

La administración enteral, por la boca, es el método más simple y frecuente para administrar fármacos. Cuando el medicamento se
encuentra en la boca puede deglutirse, lo que permite la administración oral, o colocarse bajo la lengua, lo que facilita su absorción
directa hacia la corriente sanguínea.

Administrar un medicamento a través de la boca es muy ventajoso para el paciente; los fármacos orales se autoadministran
con facilidad y reducen el número de infecciones sistémicas que podrían complicar el tratamiento. Además, las toxicidades o
sobredosis por v.o. pueden combatirse con antídotos como el carbón vegetal activado. Sin embargo, las vías que intervienen en la
absorción de los fármacos administrados por v.o. son las más complicadas, y el bajo pH estomacal puede inhabilitar varios fármacos.
Una amplia gama de preparaciones orales está disponible, incluyendo de capa entérica y de liberación prolongada

Una capa entérica es una cubierta química que resiste la acción de los líquidos y enzimas del
estómago pero se disuelve con facilidad en la parte superior del intestino delgado. Tal cubierta es útil para determinados grupos
de fármacos (p. ej. omeprazol) que son inestables en medio ácido. La capa entérica protege el fármaco contra el ácido estomacal
durante su viaje hasta el intestino, menos ácido, donde la capa se disuelve y permite la liberación del medicamento. De modo
similar, los fármacos que tienen un efecto irritante en el estómago, como el ácido acetilsalicílico, pueden recubrirse con una
sustancia que sólo se disolverá en el intestino delgado, lo cual protege el estómago.

Los medicamentos de liberación prolongada tienen cubiertas o ingredientes especiales que
controlan la rapidez con la cual el medicamento se libera desde la cápsula o píldora en el organismo. Un mayor tiempo de acción
puede mejorar el apego del paciente al régimen, porque ello permite que tome el fármaco con menor frecuencia. Además, las
formas de liberación prolongada pueden mantener las concentraciones dentro de un intervalo terapéutico aceptable por un
período largo, a diferencia de lo que ocurre con las presentaciones de liberación inmediata, que pueden dar por resultado
máximos y mínimos más pronunciados en las concentraciones plasmáticas. Estas formulaciones de liberación prolongada son
ventajosas en el caso de fármacos con vida media corta. Por ejemplo, la vida media de la morfina es de 2 a 4 h en adultos. La
morfina oral debe administrarse seis veces en 24 h para lograr un efecto analgésico continuo.

La colocación bajo la lengua permite que el fármaco difunda a la red capilar y, por lo tanto, su penetración directa en la
circulación sistémica. La administración sublingual de un fármaco tiene varias ventajas: absorción rápida, comodidad de
administración, baja incidencia de infecciones y evitación de los ambientes GI desfavorables y del metabolismo de primer paso (el
fármaco se absorbe en la vena cava superior). La vía bucal (entre el carrillo o me jilla y la encía) es similar a la vía sublingual.

La vía parenteral introduce los fármacos directamente en la circulación sistémica u otros tejidos vasculares a través de las barreras
defensivas del organismo. La administración parenteral se utiliza para los fármacos que se absorben mal en el tracto GI (p. ej., la
heparina) o que son inestables en el tubo digestivo (p. ej., la insulina). También se emplea en el tratamiento de pacientes en estado
inconsciente o bajo circunstancias que requieran un comienzo rápido de la acción. Además, estas vías presentan la biodisponibilidad más
elevada y no están sujetas a metabolismo de primer paso o ambientes GI desfavorables. La administración parenteral proporciona el
máximo control de la dosis real que llega al organismo. Sin embargo, este tipo de vía es irreversible y puede producir dolor, temor, daño
tisular local o infecciones.

La inyección es la vía parenteral más común. Para los fármacos que no se absorben oralmente, como el
atracurio, un bloquedor neuromuscular, no hay a menudo otra elección. Con la administración i.v., el fármaco evita el tracto GI
y, por lo tanto, el metabolismo de primer paso en el hígado. La administración i.v. permite un efecto rápido y un control máximo
sobre los niveles circulantes del fármaco. Cuando se inyecta en bolo, la cantidad total del fármaco pasa a la circulación sistémica
casi de inmediato. La misma dosis también puede administrarse como una infusión i.v. durante un tiempo más largo, de lo que
resulta un descenso en la concentración plasmática máxima y un aumento en el tiempo durante el cual el fármaco se encuentra
en la circulación. La inyección i.v. es ventajosa para administrar sustancias capaces de causar irritación cuando se administran
por otras vías, porque el fármaco es diluido con rapidez en la sangre.

La absorción de los fármacos en solución acuosa es rápida (v. fig. 1.3), mientras que en los preparados de
liberación prolongada es lenta. En estos últimos, cuando el vehí**** se difunde fuera del músculo, el fármaco se precipita en el
lugar de la inyección. El depósito de las preparaciones a menudo consiste en una suspensión del fármaco en un vehí**** no
acuoso, como el polietilenglicol. Después, el fármaco se disuelve lentamente y aporta una dosis mantenida durante un período
prolongado

Esta vía de administración, al igual que la inyección i.m., requiere un fenómeno de absorción y es algo más
lenta. La inyección s.c. reduce al mínimo los riesgos asociados a la inyección i.v. y puede ejercer efectos constantes, lentos y
sostenidos. Esta vía no debe usarse con fármacos que causan irritación tisular, porque son posibles dolor intenso y necrosis.

Las vías por inhalación, tanto oral como nasal (v. más adelante), logran la administración rápida de un fármaco a
través de la gran superficie de las mucosas de las vías respiratorias y del epitelio pulmonar, con un efecto casi tan rápido como el de
una inyección i.v. Esta vía de administración se utiliza para fármacos gaseosos (p. ej., algunos anestésicos) o que pueden dispersarse
en aerosol; es particularmente efectiva y cómoda para los pacientes con trastornos respiratorios (como asma o enfermedad pulmonar
obstructiva crónica), debido a que el fármaco llega directamente al lugar de acción y se minimizan los efectos adversos sistémicos.

Por esta vía se administra el fármaco directamente en el interior de las fosas nasales. Se incluyen aquí los
descongestionantes nasales, como la oximetazolina, un corticoesteroide antiinflamatorio. La desmopresina se administra por vía
intranasal en el tratamiento de la diabetes insípida; la calcitonina de salmón, una hormona peptídica que se utiliza en el tratamiento de
la osteoporosis y se halla disponible también en forma de nebulizador nasal.

La barrera hematoencefálica (v. pág. 10) suele demorar o impedir la absorción de fármacos por el
sistema nervioso central (SNC). Cuando se requieren efectos locales rápidos, es necesario introducir los fármacos directamente en el
líquido cefalorraquídeo. Por ejemplo, la anfotericina B se utiliza por esta vía en el tratamiento de la meningitis criptocócica

La aplicación tópica se utiliza cuando se desea un efecto local del fármaco. Por ejemplo, el clotrimazol se aplica en forma de
crema directamente en la piel para el tratamiento de las dermatofitosis.

Esta vía de administración logra efectos sistémicos por aplicación de los fármacos en la piel, generalmente por medio
de un parche transdérmico (v. fig. 1.4) El ritmo de absorción puede variar notablemente, según las características físicas de la piel en
el lugar de aplicación, así como de la liposolubilidad del fármaco. Esta vía suele utilizarse para el aporte constante de fármacos, como
el antianginoso nitroglicerina, el antiemético escopolamina y parches transdérmicos de nicotina, que se usan para facilitar el
abandono del tabaquismo.

El 50% del drenaje venoso de la región rectal evita la circulación portal; por lo tanto, se reduce al mínimo la biotransformación
hepática de los fármacos. Al igual que en la vía sublingual, la vía rectal posee la ventaja adicional de evitar la destrucción del fármaco
por las enzimas intestinales o por el bajo pH gástrico. La vía rectal es también útil si el fármaco provoca el vómito al administrarlo por
v.o., o bien si el paciente ya presenta vómitos o está inconsciente.

La absorción consiste en el paso de un fármaco desde su sitio de administración hasta la corriente sanguínea por uno de varios
mecanismos. La velocidad, el ritmo y la eficiencia de la absorción dependen tanto de factores del ambiente en que el fármaco se absorbe
como de características químicas y vía de administración del medicamento (que influyen en su biodisponibilidad).

La fuerza de conducción para la difusión pasiva de un fármaco es el gradiente de concentraciones a través de
una membrana que separa dos compartimientos corporales; es decir, el fármaco se desplaza desde una región de alta
concentración a otra de concentración más baja. En la difusión pasiva no interviene ningún transportador, no es saturable y
presenta una baja especificidad estructural. La gran mayoría de los fármacos penetra en el organismo por difusión pasiva. Los
fármacos liposolubles atraviesan fácilmente la mayor parte de las membranas biológicas, por su solubilidad en la doble capa de la
membrana. Los fármacos hidrosolubles atraviesan la membrana celular por canales o poros acuosos

Otras sustancias pueden ingresar en la célula por medio de proteínas transportadoras transmembranales
especializadas que facilitan el paso de moléculas grandes. Estas proteínas transportadoras experimentan cambios de
conformación, los cuales permiten el paso de fármacos o moléculas endógenas al interior de las células y los desplazan de una
zona de alta concentración a otra de baja concentración. Este proceso se conoce como difusión facilitada. No requiere energía,
puede saturarse, y está sujeto a inhibición por compuestos que compiten por el transportador

En esta forma de entrada de los fármacos intervienen también proteínas transportadoras específicas que se
disponen sobre la membrana. Algunos fármacos, cuya estructura es muy semejante a la de ciertos metabolitos naturales, son
transportados activamente a través de las membranas celulares gracias a estas proteínas transportadoras específicas. El
transporte activo depende de energía y está impulsado por la hidrólisis del trifosfato de adenosina (v. fig.1.6C). Es capaz de
desplazar los fármacos contra un gradiente de concentración, es decir, desde una región con baja concentración del fármaco
hasta otra de concentración más elevada.

Estos tipos de sistema de suministro de fármacos de tamaño excepcionalmente grande atraviesen la
membrana celular. La endocitosis, involucra el englobamiento de una molécula de fármaco queda englobada por la membrana
celular y es trasnsportada dentro de luego se incorpora a la célula, cuando se rompe la vesícula con el fármaco en su interior (v.
fig. 1.6D). La exocitosis es el proceso inverso, el que utilizan las células para secretar muchas sustancias mediante un proceso
similar de formación de vesículas.

Efecto del pH en la absorción de los fármacos:
Flujo sanguíneo en el sitio de absorción:
Área superficial total disponible para la absorción
Tiempo de contacto con la superficie de absorción:
Expresión de la glucoproteína P:

En el hígado: transportar fármacos la bilis para su eliminación.
En los riñones: bombear los fármacos hacia la orina para su excreción.
En la placenta: transportar fármacos de vuelta a la sangre materna, y de este modo reducir la exposición fetal a medicamentos.
En los intestinos: transportar fármacos a la luz intestinal y reducir su absorción hacia la sangre.
En los capilares cerebrales: bombear los fármacos de vuelta a la sangre, y de este modo limitar su acceso al encéfalo.

La biodisponibilidad es la fracción del fármaco administrado que alcanza la circulación sistémica. Por ejemplo, si se administran
oralmente 100 mg de un fármaco y se absorben 70 mg sin modificar, la biodisponibilidad es de 0,7 ó del 70%. Es importante
determinar la biodisponibilidad con objeto de calcular las dosis de fármacos para vías de administración distintas de la i.v. La vía de
administración de un fármaco, así como sus propiedades químicas y físicas, influyen en su biodisponibilidad.

Para determinar la biodisponibilidad se comparan los niveles plasmáticos de un fármaco
después de haberlo administrado por una determinada vía (p. ej., oral) con los niveles plasmáticos alcanzados tras su inyección i.v.,
que permite que todo el fármaco penetre rápidamente en la circulación.

Metabolismo de primer paso hepático: Cuando un fármaco se absorbe a través del tracto GI, penetra en la circulación portal
antes de llegar a la circulación sistémica (v. fig. 1.11). Si el fármaco se metaboliza rápidamente en el hígado o a la pared intestinal
disminuye la cantidad de fármaco inalterado que accede a la circulación sistémica.

Solubilidad del fármaco: Los fármacos muy hidrófilos se absorben muy poco debido a su incapacidad para atravesar las
membranas celulares, ricas en lípidos. Paradójicamente, los fármacos extremadamente hidrófobos también se absorben mal,
porque son totalmente insolubles en los líquidos corporales acuosos y, por lo tanto, no pueden acceder a la superficie de las
células. Para que un fármaco se absorba fácilmente debe ser predominantemente hidrófobo, pero debe tener cierta solubilidad en
soluciones acuosas. Por este motivo, muchos fármacos son ácidos débiles o bases débiles.

Inestabilidad química: Algunos fármacos como la penicilina G son inestables al pH del contenido gástrico. Otros, como la
insulina, son destruidos en el tracto GI por la acción de enzimas de degradación.

Naturaleza de la formulación del medicamento: La absorción del fármaco puede estar alterada por factores no relacionados
con su estructura química. Por ejemplo, el tamaño de las partículas, la forma de sal, el polimorfismo de los cristales, las
cubiertas entéricas y la presencia de excipientes (como los fijadores y dispersantes) pueden influir en la facilidad de disolución y,
por lo tanto, alterar la velocidad de absorción.

Dos preparaciones de fármacos similares son bioequivalentes si su biodisponibilidad es comparable y si el tiempo que tardan en
alcanzar unas concentraciones sanguíneas máximas es similar.

Dos productos con fármacos similares son terapéuticamente iguales si son farmacéuticamente equivalentes con perfiles clínicos y de
seguridad son similares de. [Nota: la efectividad clínica depende a menudo de la concentración sérica máxima del fármaco y del tiempo
necesario para alcanzar el pico de concentración (después de su administración). Por lo tanto, es posible que dos fármacos que son
bioequivalentes no sean terapéuticamente equivalentes.]

La distribución de los fármacos es el proceso por el cual un fármaco abandona reversiblemente el torrente sanguíneo sanguínea y penetra
en el espacio intersticial (líquido extracelular) y después a las células de los tejidos. Para un fármaco que se administra por vía i.v.,
cuando la absorción no es un factor, la fase inicial (desde inmediatamente después de la administración hasta el descenso rápido en la
concentración) representa la fase de distribución, durante la cual el fármaco desaparece con rapidez de la circulación e ingresa en los
tejidos

Unión a proteínas plasmáticas: La unión reversible a las proteínas plasmáticas secuestra los fármacos convirtiéndolos en no
difusibles y haciendo más lenta su salida del compartimento vascular. La fijación es relativamente no selectiva en relación con la
estructura química, y se produce en sitios de la proteína donde normalmente se unen los compuestos endógenos, como la bilirrubina,
y se une normalmente. La albúmina plasmática es la principal proteína fijadora de fármacos y puede actuar como reservorio de los
mismos; es decir, conforme disminuye la concentración del fármaco libre debido a la eliminación por el metabolismo, el medicamento
unido se disocia de la protgeína. Con ello se mantiene la concentración de la fracción libre como un valor constante del fármaco total
en el plasma.

Unión a proteínas tisulares: Numerosos fármacos se acumulan en los tejidos, lo que ocasiona mayores concentraciones de la
sustancia en los tejidos que en los líquidos extracelulares y en la sangre. Los fármacos pueden acumularse como resultado de su
unión a lípidos, proteínas o ácidos nucleicos. También pueden ser transportados de modo activo a los tejidos. Estos depósitos
tisulares pueden ser una fuente importante del fármaco y prolongar sus efectos o, por otro lado, causar toxicidad local. [Por ejemplo,
la acroleína, el metabolito de la ciclofosfamida, es tóxica para los riñones debido a su acumulación en las células renales.]

Hidrofobicidad: La naturaleza química de un fármaco influye mucho en su capacidad de cruzar las membranas celulares. Los
fármacos hidrófobos cruzan con facilidad la mayoría de las membranas biológicas. Estas sustancias pueden disolverse en las
membranas lipídicas y, de este modo, permear toda la superficie celular. El principal factor que influye en la distribución de los
fármacos hidrófobos es el flujo sanguíneo a la zona. En contraste, los fármacos hidrófilos no penetran con facilidad las membranas
celulares y deben pasar por las uniones separadas.

El volumen aparente de distribución Vd puede ser considerado como el volumen del líquido requerido para contener la entrada del fármaco
al organismo a la misma concentración medida en el plasma. Se calcula dividiendo la dosis que llega a la circulación sistémica entre la
concentración plasmática en el tiempo cero

Compartimento plasmático: Si un fármaco tiene un alto peso molecular muy elevado o se une extensamente a las proteínas
plasmáticas, su tamaño es demasiado grande para salir a través de las uniones endoteliales fisuradas de los capilares; así, es
atrapado de manera efectiva dentro del plasmático (vascular) Como consecuencia, se distribuye en un volumen (el plasma) que
es aproximadamente el 6% del peso corporal; en un individuo de 70 kg, esto equivale a cerca de 4 l del líquido corporal. Como la heparina

Líquido extracelular: Si un fármaco tiene un bajo peso molecular pero es hidrófilo, puede atravesar las uniones fisuradas
endoteliales de los capilares y pasar al líquido intersticial. Sin embargo, los fármacos hidrófilos no pueden atravesar las
membranas lipídicas de las células y penetrar en la fase acuosa dentro de la célula. De esta manera, estos fármacos se
distribuyen en un volumen que es la suma del agua plasmática y del líquido intersticial, que en conjunto forman el líquido
extracelular. Esto equivale aproximadamente al 20% del peso corporal, o cerca de 14 l en un individuo de 70 kg. Los antibióticos
aminoglucósidos (v. pág. 399) muestran este tipo de distribución.

Agua corporal total: Si un fármaco posee un bajo peso molecular y es hidrófobo, no sólo puede pasar al intersticio a través de las
uniones fisuradas, sino que también puede atravesar las membranas celulares y llegar al líquido intracelular. Por lo tanto, este
fármaco se distribuye en un volumen que es aproximadamente el 60% del peso corporal, cerca de 42 l en un individuo de 70 kg.
El etanol presenta este volumen aparente de distribución.

El proceso de eliminación comienza una vez que el fármaco ingresa en el organismo. Las tres principales vías implicadas son: 1)
metabolismo hepático; 2) eliminación en la bilis, y 3) eliminación en la orina. Juntos, estos procesos de eliminación causan que la
concentración plasmática de un fármaco disminuya de manera exponencial. Esto es, en cualquier momento, se elimina una fracción
constante del fármaco presente por unidad de tiempo

Cinética de primer orden: La transformación metabólica de los fármacos es catalizada por acción enzimática, y la mayoría de estas
reacciones obedecen a la cinética de MichaelisMenten:
3

Con algunos fármacos, como el ácido acetilsalicílico (AAS), el etanol y la fenitoína, las dosis son muy
grandes. Por lo tanto, [C] es mucho mayor que Km, y la ecuación de velocidad se convierte en
La enzima se satura por una concentración elevada del fármaco libre, y la velocidad de metabolismo permanece constante a lo largo del
tiempo. Esta cinética se denomina de orden cero (a veces se le llama clínicamente cinética no lineal). Se metaboliza una cantidad
constante del fármaco por unidad de tiempo y la velocidad de eliminación es constante y no depende de la concentración del fármaco

La eliminación de fármacos a través de los riñones en la orina implica los tres procesos de filtración glomerular, secreción tubular
activa y reabsorción tubular pasiva.

Los fármacos llegan al riñón por las arterias renales, que se dividen para formar un plexo capilar glomerular. El
fármaco libre (no unido a la albúmina) atraviesa las hendiduras capilares y llega al espacio de Bowman como parte del filtrado
glomerular (fig.1.20). La tasa de filtración glomerular (125 ml/min) es normalmente supone alrededor del 20% del flujo plasmático
renal (600 ml/min).

Los fármacos que no se han transferido al filtrado glomerular abandonan el glomérulo por las arteriolas
eferentes, que se dividen para formar un plexo capilar que rodea la luz de la nefrona en el túbulo proximal. La secreción ocurre
principalmente en el túbulo proximal mediante dos sistemas de transporte activo (con transportadores) que requieren energía: uno
para los aniones (p. ej., formas desprotonadas de ácidos débiles) y otro para los cationes (p. ej., formas protonadas de bases débiles).

A medida que un fármaco se desplaza hacia el túbulo contorneado distal va aumentando su
concentración, y excede la del espacio perivascular. El fármaco, si está sin carga eléctrica, puede difundir fuera de la luz de la
nefrona y volver a la circulación sistémica. Mediante la manipulación del pH de la orina para aumentar la forma ionizada del fármaco
en la luz, se puede minimizar la cantidad de difusión retrógrada y, por lo tanto, aumentar la eliminación de un fármaco no deseable.
Como regla general, los ácidos débiles pueden ser eliminados por alcalinización de la orina, mientras que se puede aumentar la
eliminación de las bases débiles si se acidifica la orina. Este proceso se denomina «atrapamiento iónico». P

La mayoría de los fármacos son liposolubles, y difunden fuera de la luz tubular renal y sin
modificación química cuando la concentración del fármaco en el filtrado supera la del espacio perivascular. Para minimizar esta
reabsorción, los fármacos son modificados principalmente en el hígado en sustancias más polares mediante dos tipos de reacciones:
reacciones de fase I (v. pág. 14), que involucra tanto la adición de grupos hidroxilo o la remoción de grupos que bloquean los grupos
hidroxilo, carboxilo o amino, y las reacciones de fase II (v. pág. 16) que utilizan la conjugación con sulfato, glicina o ácido
glucurónico para aumentar la polaridad del fármaco.

Otras vías de depuración de fármacos incluyen vía los intestinos, bilis, pulmones y leche en mujeres en lactación, entre otras. La vía fecal
está involucrada principalmente en la eliminación de fármacos que se administraron por vía oral o que se secretan son secretados de
manera directa en los intestinos o la bilis. Mientras se encuentran en el tubo digestivo, la mayoría de los compuestos no son reabsorbidos
y son eliminados en las heces.

A medida que aumenta la concentración del fármaco, aumenta también la magnitud de su efecto farmacológico. La respuesta es un
efecto gradual, es decir, con una respuesta continua y gradual. Al representar gráficamente la magnitud de la respuesta frente a las
dosis crecientes de un fármaco, se obtiene una curva cuya forma general se expone en la figura 2.7A. La curva puede describirse
como una hipérbole rectangular, una curva muy familiar en biología porque puede aplicarse a diversos fenómenos biológicos, como la
unión de los ligandos, la actividad enzimática y las respuestas a los fármacos.

La primera propiedad es la potencia, una medida de la cantidad del fármaco necesaria para producir un efecto de una
determinada magnitud. Por diversos motivos, para determinar la potencia se utiliza la concentración que produce un efecto
equivalente al 50% del efecto máximo; habitualmente se designa como concentración efectiva 50 o CE50
. En la figura 2.7 se indica el
valor de CE50 para los fármacos A y B. El fármaco A es más potente que el fármaco B porque es necesario administrar menos
cantidad del fármaco A para obtener un efecto del 50%.

La segunda propiedad de los fármacos que puede determinarse a partir de la gráfica gradual de dosis-respuesta es la eficacia
del fármaco, es decir, su capacidad para producir una respuesta fisiológica cuando interactúa con un receptor. La eficacia depende
del número de complejos fármaco-receptor que se forman y de la eficiencia del acoplamiento del receptor activado a las respuestas
celulares. Análogamente a la velocidad máxima para las reacciones catalizadas por enzimas, la respuesta máxima (Emáx
) o eficacia es
más importante que la potencia de un fármaco. Un fármaco con mayor eficacia es más benéfico terapéuticamente que otro que sea
más potente.

Si un fármaco se une a un receptor y produce una respuesta biológica máxima que imita la respuesta al ligando endógeno, se le conoce
como agonista completo (fig. 2.10). Existen receptores en estados conformacionales activo o inactivo que están en equilibrio reversible
entre sí. Los fármacos que ocupan el receptor pueden estabilizarlo en un estado conformacional dado. Por tanto, otra definición de
agonista es la de fármaco que se une a un receptor, estabilizándolo en su estado conformacional activo. P

Los agonistas parciales tienen eficacia (actividad intrínseca) mayor de cero pero menor que la de un agonista completo (fig. 2.10).
Incluso si todos los receptores están ocupados, los agonistas parciales no pueden producir una Emáx de la misma magnitud que la de
un agonista completo. Sin embargo, un agonista parcial puede tener afinidad mayor, menor o equivalente a la de un agonista completo.
Una característica única de estos fármacos es que, en condiciones apropiadas, un agonista parcial puede actuar como antagonista de
un agonista completo.

Los receptores no unidos suelen ser inactivos y requieren de interacción con un agonista para asumir una conformación activa. Sin
embargo, algunos receptores muestran conversión espontánea de R a R* en ausencia de agonista (es decir, pueden ser activos sin
necesidad de que esté presente un agonista. Por tanto, estos receptores poseen actividad constitutiva que es parte de la respuesta basal
medida en ausencia de fármaco. Los agonistas inversos, a diferencia de los agonistas completos, estabilizan la forma R inactiva. Todos
los receptores constitutivamente activos son forzados al estado inactivo por el agonista inverso. Esto reduce el número de receptores
activados por debajo del que se observa en ausencia de fármaco

Si el antagonista y el agonista se unen en el mismo lugar del receptor se dice que son «competitivos». El antagonista competitivo
impedirá que un agonista se una a su receptor, y mantendrá al receptor en su estado conformacional inactivo. Por ejemplo, un
antihipertensivo, la prazosina, compite con el ligando endógeno noradrenalina en los adrenorreceptores α1
, con reducción del tono del
músculo liso vascular y disminución de la presión arterial. De manera característica, graficar el efecto del antagonista competitivo
causa un desplazamiento de la curva dosis-respuesta del agonista a la derecha

Un antagonista irreversible causa un desplazamiento a la baja respecto al máximo, sin desplazamiento de la curva en el eje de la dosis a
menos que estén presentes receptores de repuesto. Los efectos de los antagonistas competitivos pueden superarse agregando más
agonistas, lo cual no se observa con los antagonistas irreversibles. Los antagonistas competitivos aumentarán la DE50
, mientras que los
antagonistas irreversibles no lo hacen (a menos que haya receptores de repuesto). Existen dos mecanismos por los cuales un agente
puede actuar como antagonista no competitivo. El antagonista puede unirse de modo covalente o con muy alta afinidad al sitio activo
del receptor (antagonista irreversible). Esta irreversibilidad de la unión al sitio activo reduce la cantidad de receptores disponibles para el
agonista. Éste no puede «sacar de la competencia» al antagonista aunque la dosis aumente.

Un antagonista puede actuar sobre un receptor completamente diferente al del agonista e iniciar unos efectos que son funcionalmente
opuestos a los de éste. Un ejemplo clásico es el antagonismo de la epinefrina frente a la broncoconstricción inducida por la histamina.
La histamina se une a los receptores histamínicos H1
situados sobre el músculo liso bronquial, con contracción y estrechamiento del
árbol bronquial. La epinefrinaes un agonista en los adrenorreceptores β2
sobre el músculo liso bronquial, con relajación muscular
activa. Este antagonismo funcional se conoce también como «antagonismo fisiológico». Un antagonista químico impide las acciones de
un agonista modificándolo o secuestrándolo, de modo que sea incapaz de unirse a su receptor y activarlo.

El índice terapéutico de un fármaco es el cociente entre la dosis que causa toxicidad y la dosis que produce un efecto clínicamente
deseado o una respuesta efectiva en una población de individuos:

Para determinar el índice terapéutico, se mide la frecuencia de la respuesta deseada y de la respuesta tóxica con diferentes dosis del
fármaco. Por convenio, se emplean las dosis que producen el efecto terapéutico y el efecto tóxico en el 50% de la población, que se
conocen como DE50 y DT50
, respectivamente. En el ser humano, el índice terapéutico de un fármaco se determina mediante ensayos
con el mismo y con la experiencia clínica acumulada.