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¿Qué es la homeostásis?
Es una constante composición y degradación de células
¿Qué es la homeostásis tisular?
Un equilibrio celular
¿Qué es una enfermedad neurodegenerativa o inmunodeficiente?
Si hay más muerte celular que nacimiento de nuevas celulas
¿Qué es una neoplásia o autoinmune?
Si hay más nacimiento celular que muerte celular
¿Cuáles son los principales reguladores de la muerte celular?
- Autofagia; muerte celular
- Caspasas; dependiente de la apoptosis intrínseca
- Extrínseca apoptosis por muerte de receptores
- Catástrofe mitótica
- Necroptosis
¿Qué otros reguladores de muerte celular hay?
- Methuosis
- Oncosis
- Paraptosis
- ...
¿Qué tipos de muerte hay?
- No programada
- Programada
¿Cómo es la muerte no programada?
Es accidental, no esta regulada bioquímicamente; necrosis
¿Cómo es la muerte programada?
Es de papel fisiológico, hay una regulación química; apoptosis y autofagia
¿Qué es la necrosis?
Consiste en una degeneración del tejido por la muerte de las células y se produce por un agente que provoca una lesión irreparable; proceso irreversible
¿Cómo es la necrosis?
- No está regulada a nivel molecular
- Provoca inflamación
¿Cuáles son las causas de la necrosis?
- Isquemias
- Traumatismos
- Cambios bruscos de temperatura
- Sustancias químicas tóxicas
- Radiación ionizante
- Infección
- Patología
¿Cuáles son los cambios morfológicos que se producen en la necrosis?
- Ganancia de volumen celular
- Inflamación y rotura de los orgánulos
- Fallo energético
- ROS; especies reactivas de O2 (radicales libres)
- Rotura de la membrana
- Cariolisis; rotura del núcleo
¿Qué es la apoptosis?
Es una muerte celular programada en la que una serie de eventos regulados a nivel molecular dan lugar a la eliminación de células obsoletas o deñadas sin liberar sustancias; no provoca inflamación
¿Cuáles son las funciones de la apoptosis?
- Mantenimiento de la homeostasis tisular
- Desarrollo embrionario
- Metamorfosis
- Mecanismo de defensa contra agentes tóxicos
¿Cuáles son los cambios morfológicos que se producen durante la apoptosis?
- Reducción del volumen celular; pinocitosis
- Condensación de la cromatina
- Los orgánulos no se ven alterados
- La fragmentación nuclear
- Invaginaciones a la membrana
- Integridad de las membranas
- Formación de cuerpos apoptóticos
¿Cuáles son los cambios bioquímicos de la apoptosis?
- Activación de enzimas proteolíticas; caspasas
- Fragmentación del ADN en forma de escalera
¿Cuáles son los cambios químicos que hay en la membrana?
- Cambio de localización de la fosfatidilserina
- Pérdida de potencial en la membrana mitocondrial
- Acumulación de yoduro de propidio
¿Cuáles son vías de las rutas bioquímicas?
- 2 vías diferentes; vía extrínseca y vía intrínseca
- 1 vía común
¿Qué encontramos dentro de la vía extrínseca o de receptores de muerte?
- Receptores del TNF; factor de necrosis tumoral
- Complejos DISC; complejos de señalización de muerte
¿Qué encontramos dentro de la vía intrínseca o mitocondrial?
- Familia de Bcl-2
- Apopotosoma
¿Qué encontramos dentro de la vía común?
Las caspasas efectoras y los sustratos para las caspasas
¿A qué familia pertenecen las caspasas?
Pertenecen a la familia de las cistein proteasas que escinden sus proteínas diana sobre residuos específicos de ácido aspártico
¿Cómo se sintetizan las caspasas?
Como precursores inactivos; procaspasas
¿Cuáles es la función de las caspasas en inflamación y diferenciación?
De apoptosis
¿Cómo se llaman las caspasas que tienen un predominio?
Caspasas iniciadoras
¿Cómo se llaman las caspasas que no tienen un predominio?
Caspasas ejecutoras
¿Cómo se activan las procaspasas?
Mediante una escisión proteolítica; las caspasas iniciadoras
¿Qué requieren las caspasas iniciadoras?
De una proteína adaptadora
¿Qué realizan las proteínas adaptadoras?
Una escisión en dos subunidades formando un dímero y se autoactivan
¿Qué provocan las caspasas?
Una cascada de señalización de caspasas
¿Qué activan las caspasas iniciadoras activas?
Activan a las caspasas ejecutoras; ellas activan otras
¿Cuáles son las caspasas iniciadoras más importantes?
- Caspasa 2
- Caspasa 8
- Caspasa 9
¿Cuáles son las caspasas ejecutoras más importantes?
- Caspasa 3
- Caspasa 6
- Caspasa 7
¿A qué se unen las caspasas?
Se unen a sustratos
¿Cuáles son los sustratos a los cuáles se unen las caspasas?
- ICAD
- Laminas célulares
¿Qué son las ICAD?
Son inhibidores de las caspasas; evitan la apoptosis o cualquier tipo de muerte regulada
¿Cómo funciona el ICAD?
Funciona como activador ADNasa
¿Cómo funcionan las láminas celulares, las proteínas del citoesqueleto y las proteínas de adhesión?
Cómo sustrato para las caspasas efectoras
¿Cuál es el factor iniciador de la traducción en láminas celulares, proteínas del citoesqueleto y proteínas de adhesión?
MST1
¿Qué proporciona la vía extrínseca?
Señales externas
¿Qué es ligando Fas?
Es una proteína extracelular trimérica
¿A qué se une el ligando Fas?
Se une al receptor FAS; compuesto por 3 subunidades transmembrana idénticas
¿Qué permite la unión ligando Fas- receptor FAS?
- La activación y la alternancia de la conformación
- La unión de proteínas adaptadoras
¿Qué hacen la unión de proteínas adaptadoras?
- Las procaspasas 8 derivando a la muerte celular
- Caspasas ejecutoras
¿Qué hay en la vía extrínseca?
- Diversos receptores
- Diferentes proteínas adaptadoras
- Mecanismos celulares que inhiben la vía
¿Cuáles son los receptores de la vía extrínseca?
- FAS
- TNRF
-DR3/4/5
¿Con qué compite la proteína FLIP?
Compite con la caspasa iniciadora DISC
¿Dónde aparece la proteína FLIP?
En células cancerosas
¿A qué se une la proteína FLIP?
Al FADD
¿Cuándo se activa la vía intrínseca?
Se activa como respuesta a una lesión intracelular
¿Qué ocurre en la vía intrínseca?
La liberación de sustancias apopotogemicas (citocromo c) en la mitocondria
¿Qué ocurre referente al citocromo c?
- Se une a las APAF1
- Forma un apoptosoma
- Hay un reclutamiento en el dominio CARD
- Activación de las caspasas iniciadoras 9
¿Qué es el citocromo c?
Es una proteína soluble de la cadena de transporte de electrones de la mitocondria
¿Qué provoca la liberación del citocromo c a la mitocondria?
Provoca apoptosis
¿Qué son las Bcl-2?
Son proteínas reguladoras intracelulares de la vía intrínseca de la apoptosis
¿Qué controla la familia de las Bcl-2?
Controlan la salida de sustancias de la mitocondria
¿Cómo se clasifican la familia de las Bcl-2?
- Antiapoptoticas; familia de las proteínas Bcl2
- Proapoptoticas; BH3
- Proapoptoticas multidominio; familia de las proteínas Bcl2
¿Qué forman las anti y las pro apoptóticas?
Forman un heterodímero que se inhibe
¿Qué controla el dominio BH3?
Controla las interacciones directas entre los miembros Bcl2
¿Qué les ocurre a las proteínas multidominio de la familia Bcl2 después de un estímulo?
- Se agregan a la membrana mitocondrial externa --------- Permiten la salida de factores apoptogenicos
- Se forma MOMP
¿Qué les ocurre a las proteínas multidominio de la familia Bcl2 en ausencia de un estímulo apoptótico?
Las proteínas Bcl2 anti nactivan las Bcl2 pro multidominio en la mitocondria y en el citoplasma; provoca que no haya MOMP
¿Qué les ocurre a las proteínas multidominio de la familia Bcl2 ante un estímulo apoptótico?
Las BH3 only se unen a las Bcl2 anti y las inhiben; Bax/bal quedan activas y se forman poros y MOMP
¿Qué hacen los BH3 only?
Inhibe al antiapoptotico
¿Cómo funciona la proteína BH3?
- Sensor de estrés
- Activan y dimerizan Bak/Bal
¿Qué forman los oligómeros de Bak/Bal?
Forman poros en la membrana mitocondrial externa; permeabilizandóla
¿Cuáles son los tipos de poros que se forman?
Canales proteicos o poros lipídicos
¿Qué realizan los poros que se forman?
Realizan que no se produzca la apoptosis siempre que no sea necesario
¿Qué son las IAPS?
Son sistemas de control para inhibir la apoptosis
¿Qué comparten la IAPS?
Compartian un dominio BIR de unión proteína-proteína
¿Para qué son necesarias las IAPS?
Para la inhibición
¿Cuántas IAPS hay?
Hay 8 tipos de IAPS diferentes
¿Qué ocurre con las IAPS en presencia de un estímulo apoptótico?
Salen anti-IAPS (Smac y la diablo) de la mitocondria y provoca una inhibición de las IAPS, dando lugar a la activación de las caspasas
¿Qué ocurre con las IAPS en ausencia de un estímulo apoptótico?
Inhiben las caspasas que se hayan activado espontáneamente y ubiquitinizan las caspasas; solo apoptosis si la mitocondria está permeabilizada
¿Cómo se podría resumir la vía extrínseca?
La caspasa iniciadora (8 y 10) proteoliza Bid (BH3-only) activandolo, y este activa miembros proapoptoticos
¿Cómo se podría resumir la vía intrínseca?
La caspasa iniciadora (9) activa la caspasa iniciadora de la vía extrínseca (8 y 10)
¿Cuáles son los estímulos que pueden activar las dos vías?
Ej. p53; transcribe BH3 only y receptores de muerte
¿Cómo se regula la apoptosis?
- Activación
- Inhibición
¿Qué ocurre con la activación?
- Ligandos de muerte
- Daño celular
- Ausencia de factores de supervivencia
¿Qué ocurre con la inhibición?
Presencia de factores de supervivencia
¿Cuáles son las enfermedades asociadas a la apoptosis?
- Desregularización de apoptosis
- Cáncer
- Desordenes neurológicos
- Parkinson
- Huntington
- Enfermedades del corazón
- Infecciones víricas
- Autoinmunes
¿Qué ocurre con la apoptosis cuando hay cáncer?
Hay niveles elevados de Bcl2, sobreexpresión de IAPS, expresión de caspasas reducidas, mutación de p53 y vías de señalización defectuosas
¿Cuáles son los dos enfoques diferentes?
- Focalizada en las proteínas de la familia Bcl2
- Focalizada en las caspasa
¿Cómo es la focalización en las proteínas de las familias Bcl2?
- Mediante terapia farmacológica
- Mediante terapia molecular
¿Cómo son las moléculas en focalización de proteínas mediante terapia farmacológica?
- Moléculas que afectan a la expresión génica o proteicas; depsipéptido o flavopiridol
- Moléculas que interaccionan con BH3 mimético; ABT-737 o OBATOCLAX
¿Cómo son las moléculas en focalización de proteínas mediante terapia molecular?
Son moléculas que silencian los genes; oblimersensodium
¿Cómo es la focalización de las caspasas?
- Terapia génica
- Terapia farmacológica
¿Cómo son las moléculas en focalización de caspasas mediante terapia génica?
Tienen un vector viral con caspasas activas (3)
¿Cómo son las moléculas en focalización de caspasas mediante terapia farmacológica?
Moléculas que se unen a la forma inactiva y restauran su función
¿Cómo interacciona la terapia proapoptótica BH3 mimética?
Interacciona con el dominio BH3 impidiendo que se inhiban los proapoptóticas
¿Qué se observa en el tratamiento del pulmón?
Se observa como la nicotina provoca una sobreexpresión de las IAPS
¿Qué ocurre con las PARP?
Hay apoptosis
¿Qué molécula hay en las XIAP y la survivina?
IAPS